Кансидас - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarealozoyensis.

КАНСИДАС® является первым представителем нового класса противогрибковых препаратов, который ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.

Invitroкаспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus(включая Aspergillusfumigatus, Aspergillusflavus, Aspergillusniger, Aspergillusnidulans, Aspergillusterreusи Aspergilluscandidus)и Candida(включая Candidaalbicans, Candidadubliniensis, Candidaglabrata, Candidaguilliermondii, Candidakefyr, Candidakrusei, Candidalipolytica, Candidalusitaniae, Candidaparapsilosis, Candidarugosaи Candidatropicalis).

Исследования на чувствительность проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus)и М27-АЗ (для рода Candida)Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).

Стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candidaприменимы для микродилюции бульона методом М27-АЗ (только для процедуры CLSI) для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), которую рассчитывают в конечной точке частичного ингибирования (24 ч). Величину МПК каспофунгина при CLSIмикродилюции бульона методом М27-АЗ следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Критерии чувствительности для каспофунгина против грибов рода Candida

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [³Н] каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% или менее от введенной дозы препарата) ковалентно связанного с белками меченого [³Н] каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина. В ходе дальнейшего процесса метаболизма, включая гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживают только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение

Выведению из организма подвергается около 75% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% с мочой и 34% с фекалиями. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация препарата снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а радиоактивной метки - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Фармакокинетические особенности у отдельных групп пациентов

В зависимости от половой принадлежности

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

У пожилых

Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) выше на 28% (оценка по показателю площади под кривой "концентрация - время" - AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами. У пациентов пожилого возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по сравнению со здоровыми пациентами молодого возраста. Коррекция режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC) по сравнению со здоровыми лицами. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме на 19-25% (AUC) на 7 и 14 день по сравнению со здоровыми добровольцами.

У детей

Проведено пять длительных клинических исследований с изучением препарата КАНСИДАС® у пациентов до 18 лет, включая исследования фармакокинетики препарата (первоначально исследование у подростков [12-17 лет] и детей [2-11 лет], затем - у детей младшего возраста [3-23 месяцев]*- и у новорожденных и детей первых трех месяцев жизни).

У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² (максимальная суточная доза - 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC0-24ч) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми пациентов получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у этих пациентов была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, именно той дозе, которая наиболее часто назначалась подросткам.

У детей в возрасте 2-11 лет, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых пациентов, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день. В первый день применения концентрация препарата в плазме крови (AUC0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37% при сравниваемых дозах 50 мг/м² и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC0-24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.

У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м² (максимальная доза - 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг/сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м², концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению со взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг. Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м² у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.

У новорожденных и детей до 3 мес, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м², пиковая концентрация каспофунгина (С_1ч) и его пороговая концентрация (С_24ч) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация С_1ч была сопоставима со взрослыми, а пороговая концентрация С_24ч была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых. Определение концентрации препарата в плазме крови (AUC0-24) не проводилось в данном исследовании из-за сложностей отбора проб. Следует учесть, что изучения эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований препарата КАНСИДАС® у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.

Клинического опыта по применению препарата у беременных и женщин в период грудного вскармливания нет.

В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг/день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Поскольку нет данных о поступлении каспофунгина в молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и аллергические реакции) (см. раздел “Особые указания”).

У пациентов с инвазивным аспергиллезом были зарегистрированы отек легких, респираторный дистресс-синдром, инфильтраты на рентгенограмме.

У взрослых

В клинических исследованиях 1865 взрослых пациентов принимали однократную или многократные дозы каспофунгина: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование по эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованными инфекциями, вызванными Candida,и 394 пациента, зарегистрированных в 1 фазе исследований. В исследование по эмпирической терапии были включены пациенты, проходившие курс химиотерапии по поводу злокачественных новообразований, или пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 случаев аллогенной трансплантации). В исследованиях, включавших пациентов с инфекциями, вызванными Candida, большинство пациентов с инвазивным кандидозом находились в тяжелом состоянии (например, онкогематологические заболевания или другие формы злокачественных новообразований, недавно перенесенная обширная хирургическая операция, ВИЧ), требующем применения сопутствующей комплексной лекарственной терапии. Пациенты с инфекциями, вызванными Aspergillus, часто находились в тяжелом состоянии (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, онкогематологическое заболевание, опухоли солидных органов или трансплантация органов), требующем применения сопутствующей комплексной лекарственной терапии.

У пациентов всех популяций частым побочным эффектом в месте введения был флебит, а также другие местные реакции, включая эритему, боль/болезненность, зуд и чувство жжения.

Выявленные побочные реакции, связанные с применением препарата, обычно имели легкое течение и редко требовали отмены препарата.

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10) и нечасто (>1/1000, <1/100).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Часто: снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа лейкоцитов.

Нечасто:анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, снижение числа эозинофилов, снижение числа тромбоцитов, повышение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов, повышение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипокалиемия.

Нечасто: гиперволемия, гипомагниемия, анорексия, нарушение электролитного баланса, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз.

Со стороны психики

Нечасто: беспокойство, дезориентация, бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто: желтушность склер, нечеткость зрения, отек века, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Со стороны сосудов

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит, прилив крови, увеличение артериального давления, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка.

Нечасто: заложенность носа, боль в горле, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель, пароксизмальная ночная одышка, гипоксия, хрипы, затрудненное дыхание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: боль в животе, боль в верхней части живота, ощущение сухости во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, затрудненное глотание, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение функциональных показателей печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), щелочная фосфатаза, прямой и непрямой билирубин).

Нечасто: холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушение функции печени, гепатотоксичность, поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд, эритема, повышенная потливость.

Нечасто: мультиформная эритема, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная сыпь, поражение кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия.

Нечасто: боль в спине, боль в конечности, боль в костях, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадка, озноб, зуд в месте введения.

Нечасто: боль, боль в месте введения, утомление, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте введения, уплотнение в месте введения, припухлость в месте введения, флебит в месте введения, периферический отек, слабость, ощущение дискомфорта в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, уплотнение, экстравазация в месте введения, раздражение в месте введения, сыпь в месте введения, крапивница в месте введения, отек в месте введения, недомогание, отек.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: уменьшение содержания калия в крови, уменьшение концентрации альбумина в крови.

Нечасто: повышение концентрации креатинина в крови, наличие эритроцитов в моче, уменьшение концентрации общего белка, наличие белка в моче, увеличение протромбинового времени, уменьшение протромбинового времени, увеличение содержания кальция в крови, уменьшение содержания кальция в крови, уменьшение содержания хлоридов в крови, увеличение концентрации глюкозы в крови, уменьшение содержания магния в крови, уменьшение содержания фосфора в крови, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение частичного тромбопластинового времени, уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови, увеличение содержания хлоридов в крови, увеличение содержания калия в крови, увеличение артериального давления, уменьшение концентрации мочевой кислоты в крови, наличие крови в моче, патологические дыхательные шумы, снижение концентрации углекислого газа, повышение концентрации иммуносупрессивных препаратов, увеличение международного нормализованного соотношения, цилиндрурия, наличие лейкоцитов в моче, повышение pH мочи.

В исследованиях применения каспофунгина в суточной дозе 150 мг (до 51 дня) принимали участие 100 взрослых пациентов. Проводилась сравнительная оценка применения каспофунгина в суточной дозе 50 мг (с использованием нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и в суточной дозе 150 мг при лечении инвазивного кандидоза. Профиль безопасности каспофунгина в высокой дозе в целом сопоставим с таковым при применении препарата в суточной дозе 50 мг. В обеих группах пропорциональное соотношение числа пациентов с серьезными побочными эффектами, связанными с применением препарата, или с побочными эффектами, приведшими к отмене применения препарата, было сопоставимым.

У детей

Данные 5 клинических исследований с участием 171 ребенка указывают, что общая частота побочных эффектов (26,3%; 95% доверительный интервал- 19,9; 33,6) не превышала таковую при лечении каспофунгином взрослых пациентов (43,1%; 95% доверительный интервал - 40,0; 46,2). Однако, в сравнении со взрослыми пациентами дети имеют иной профиль побочных эффектов. Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными при применении каспофунгина у детей, были лихорадка (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Часто: повышение числа эозинофилов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Со стороны сердца

Часто: тахикардия.

Со стороны сосудов

Часто: прилив крови, снижение артериального давления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение функциональных показателей печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: озноб, боль в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей

Часто: уменьшение содержания калия в крови, уменьшение содержания магния в крови, увеличение концентрации глюкозы в крови, уменьшение содержания фосфора в крови, увеличение содержания фосфора в крови.

Пострегистрационный опыт применения

В пострегистрационной практике сообщалось о следующих нежелательных эффектах:

Со стороны печени и желчевыводящих путей:нарушение функции печени.