Каспофунгин-натив - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Пористая масса белого почти белого цвета.

Каспофунгина ацетат представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации грибов рода Glaredlozoyensis. Каспофунгина ацетат ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих мицелиальных грибов и дрожжей. В клетках млекопитающих β-(1,3)-D-глюкан не присутствует.

Invitroкаспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов родов Aspergillus(включая Aspergillusfumigatus, Aspergillusflavus, Aspergillusniger, Aspergillusnidulans, Aspergillusterreusи Aspergilluscandidus)и Candida(включая Candidaalbicans, Candidadubliniensis, Candidaglabrata, Candidaguilliermondii, Candidakefyr, Candidakrusei, Candidalipolytica, Candidalusitaniae, Candidaparapsilosis, Candidarugosaи Candidatropicalis).

Исследования на чувствительность каспофунгина ацетата проводились двумя модифицированными методами - М38-А2 (для рода Aspergillus) и М27-А3 (для рода Candida) Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI).

Стандарты интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candidaприменимы для микродилюции бульона методом М27-А3 (только для процедуры CLSI) для определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), которая рассчитывается в конечной точке частичного ингибирования (24 часа). Величину МПК каспофунгина при CLSIмикродилюции бульона методом М27-А3 следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в Таблице 1.

Таблица 1. Критерии чувствительности каспофунгина против грибов рода Candida

Для применения метода Европейского тестирования антимикробной чувствительности (EUCAST) стандартные интерпретации для каспофунгина против грибов рода Candidaне установлены.

Для дрожжевых грибов комитетом EUCASTбыли разработаны стандартизированные методики определения чувствительности. Для грибов рода Aspergillusи других мицелиальных грибов не разработано стандартизированных методик определения чувствительности или стандартов интерпретации методами CLSIили EUCAST.

Invivoвыявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным грибами родов Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах.

Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, подтвержденную в исследованиях на моделях летальных легочных инфекций invivo.

Перекрестная устойчивость

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов рода Candida, резистентных к препаратам, имеющим другой механизм действия: флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину.

Лекарственная устойчивость

МПК ≤ 2 мкг/мл каспофунгина (категория "чувствительные" по таблице 1) при использовании CLSIметода М27-А3 указывает на высокую вероятность ингибирования изолятов грибов рода Candidaпри достижении терапевтической концентрации каспофунгина.

Прорывные инфекции, вызванные изолятами грибов рода Candida, для подавления роста которых требуется концентрация каспофунгина > 2 мкг/мл, были изучены на модели мышей с инфекцией С. albicans.

Также у некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином были обнаружены изоляты грибов рода Candidaсо сниженной чувствительностью к каспофунгину (МПК > 2 мкг/мл каспофунгина при использовании CLSIстандартизированной методики определения МПК). Некоторые из этих изолятов имели мутации в гене FKS1/FKS2. Хотя частота таких случаев низкая, они, как правило, связаны с неблагоприятными клиническими исходами.

У грибов рода Aspergillusобнаружено развитие invitroлекарственной устойчивости к каспофунгину. В ходе клинического применения каспофунгина обнаружена лекарственная устойчивость к каспофунгину у пациентов с инвазивным аспергиллезом. Механизм резистентности не установлен.

Частота случаев лекарственной устойчивости различных клинических изолятов грибов рода Candidaи Aspergillusнизка.

Лекарственные взаимодействия

Исследования каспофунгина invitroи invivoв комбинации с амфотерицином В демонстрируют отсутствие антагонизма в отношении противогрибковой активности против штаммов грибов рода A. fumigatusили рода С. albicans.

Результаты исследований invitroпозволяют предположить наличие аддитивного влияния/отсутствие влияния или синергизма против A. fumigatusи наличие аддитивного влияния/отсутствие влияния против С. albicans. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Распределение

После однократной внутривенной инфузии в течение 1 часа концентрация каспофунгина в плазме крови снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с периодом полувыведения (Т_1/2) от 9 до 11 часов, которая является главной характеристикой профиля распределения каспофунгина и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 часами после введения. За этот период концентрация каспофунгина в плазме крови существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 часов.

Распределение в большей степени, чем экскреция или биотрансформация, оказывает влияние на плазменный клиренс. Каспофунгин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 97%) при минимальном связывании с эритроцитами. Около 92% меченого [³Н]-каспофунгина ацетата обнаруживается в тканях через 36-48 часов после введения разовой дозы 70 мг. В течение первых 30 часов после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования с образованием пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого [³Н]-каспофунгина ацетата) в плазме крови отмечается низкий уровень (менее 7 пкмоль/мг белка или 1,3% и менее от введенной дозы) ковалентно связанного с белками меченого [³Н]-каспофунгина ацетата, что обусловлено образованием двух активных промежуточных продуктов распада каспофунгина.

Дальнейший процесс метаболизма включает в себя гидролиз до составляющих аминокислот и их производных с образованием дигидроксигомотирозина и N-ацетил-дигидроксигомотирозина. Эти производные тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на высокий почечный клиренс этих метаболитов.

Выведение

Выведению из организма подвергается около 75% каспофунгина (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченым каспофунгином): 41% почками и 34% с калом. Концентрации в плазме крови меченого [³Н]-каспофунгина и каспофунгина в течение первых 24-48 часов после введения дозы не различаются, затем концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 дней после введения дозы, а меченого [³Н]-каспофунгина ацетата - через 22,3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде почками (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Половая принадлежность

Концентрация каспофунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме крови у некоторых женщин была приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Пациенты пожилого и старшего возраста (65 лет и старше)

Содержание каспофунгина в плазме крови здоровых мужчин и женщин пожилого и старшего возраста (65 лет и старше) выше на 28% (оценка по показателю площади под кривой "концентрация-время" - AUC) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами.

У пациентов пожилого и старшего возраста с инвазивным кандидозом или на фоне эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме крови, как и в группе здоровых добровольцев пожилого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста.

Коррекция режима дозирования для пациентов пожилого и старшего возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

Концентрация каспофунгина в плазме крови пациентов с нарушениями функций печени легкой степени (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1 день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается повышением концентрации каспофунгина в плазме крови на 19-25% (AUC) на 7 и 14 дни по сравнению со здоровыми добровольцами.

У взрослых пациентов с нарушениями функций печени средней степени (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью), получавших разовую дозу каспофунгина 70 мг, концентрация каспофунгина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 76% (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети и подростки

Применение каспофунгина с исследованием его фармакокинетики изучалось у детей до 18-ти лет (первоначально исследование у подростков 12-17 лет и детей 2-11 лет, затем - у детей младшего возраста (3-23 месяца) и у новорожденных детей первых трех месяцев жизни).

У подростков (12-17 лет), получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м² (максимальная суточная доза - 70 мг), концентрация в плазме крови (AUC_0-24) в целом соответствовала концентрации у взрослых, принимавших 50 мг каспофунгина в сутки. Все подростки получали каспофунгин в дозе выше 50 мг, и шесть из восьми - получали максимальную суточную дозу 70 мг. Концентрация каспофунгина в плазме крови у подростков была ниже по сравнению с концентрацией у взрослых, получавших препарат в суточной дозе 70 мг, которая наиболее часто назначалась подросткам.

У детей в возрасте от 2-х до 11-и лет включительно, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м в день (максимальная суточная доза 70 мг в день), его концентрация в плазме крови (AUC_0-24) была сравнима с аналогичным показателем у взрослых, которым вводили каспофунгин в дозе 50 мг в день.

В первый день применения концентрация каспофунгина в плазме крови (AUC_0-24) была несколько выше у детей по сравнению со взрослыми (на 37% при сравниваемых дозах 50 мг/м² и 50 мг один раз в сутки). Однако необходимо подчеркнуть, что концентрация в плазме крови (AUC_0-24) у детей в первый день была все же ниже, чем у взрослых при длительном лечении.

У детей в возрасте 3-23 месяцев, которым назначали каспофунгин в суточной дозе 50 мг/м² (максимальная доза - 70 мг), концентрация каспофунгина в плазме крови при длительном применении была сопоставима с концентрацией у взрослых, которым назначалась доза препарата 50 мг в сутки. Как и у более старших детей, у детей данной возрастной группы, получавших каспофунгин в дозе 50 мг/м², концентрация препарата в плазме крови была выше в первый день лечения по сравнению с взрослыми, получавшими стандартную дозу каспофунгина 50 мг.

Фармакокинетические параметры каспофунгина в дозе 50 мг/м² у детей младшей возрастной группы (3-23 месяца) и более старшей группы (2-11 лет) при одинаковом режиме дозирования были сопоставимы.

У новорожденных и детей до 3-х месяцев, которым каспофунгин назначали в дозе 25 мг/м², пиковая концентрация каспофунгина (C₁) и его пороговая концентрация (С₂₄) после повторных введений соответствовали аналогичным показателям у взрослых, получавших препарат в дозе 50 мг в день. В первый день пиковая концентрация C₁ была сопоставима с соответствующими показателями у взрослых, а пороговая концентрация С₂₄ была умеренно увеличена у новорожденных и детей грудного возраста по сравнению с соответствующими показателями у взрослых.

Определение концентрации каспофунгина в плазме крови (AUC_0-24) в ходе описываемого исследования не проводилось из-за сложностей отбора проб крови. Следует учесть, что изучение эффективности и безопасности в ходе проспективных адекватных клинических исследований каспофунгина у новорожденных и детей до 3 месяцев не проводилось.

-Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию (вызванную Candidaили Aspergillus).

-Инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее.

-Инвазивный аспергиллез у пациентов, рефрактерных к другой терапии или не переносящих ее, включая амфотерицин В, в т.ч. липосомальный и/или итраконазол.

-Эзофагеальный кандидоз.

-Орофарингеальный кандидоз.

-Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

-Детский возраст до 3-х месяцев.

-Редкие наследственные заболевания непереносимости фруктозы или сахаразо-изомальтазная недостаточность (препарат содержит сахарозу).

-Одновременное применение с циклоспорином.

-Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (от 7 до 9 баллов по классификации Чайлд-Пью).

Нет достаточных данных о применении каспофунгина у детей и взрослых при эндокардите, остеомиелите и менингите, вызванных патогенными штаммами грибов рода Candida, а также у детей в качестве терапии первой линии при инвазивном аспергиллезе.

Клинического опыта применения каспофунгина у беременных и женщин в период грудного вскармливания нет.

Беременность

В исследованиях на крысах применение каспофунгина в дозах, токсичных для беременных самок (5 мкг/кг в день), приводило к уменьшению массы тела плода и увеличению случаев неполной оссификации черепа и туловища. Кроме того, при применении каспофунгина в тех же дозах у крыс зафиксировано увеличение числа случаев формирования шейного ребра. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер.

Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Период грудного вскармливания

Поскольку нет данных о поступлении каспофунгина в молоко, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Имеются отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности (анафилаксия и аллергические реакции) (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с инвазивным аспергиллезом были зарегистрированы отек легких, респираторный дистресс-синдром, инфильтраты на рентгенограмме.

Побочное действие у взрослых

В клинических исследованиях каспофунгина 1865 взрослых пациентов принимали однократную дозу или многократные дозы каспофунгина: 564 пациента с фебрильной нейтропенией (исследование по эмпирической терапии), 382 пациента с инвазивным кандидозом, 228 пациентов с инвазивным аспергиллезом, 297 пациентов с локализованными инфекциями, вызванными штаммами грибов рода Candida, и 394 пациента, зарегистрированных в ходе исследований I фазы.

В исследование по эмпирической терапии были включены пациенты, проходившие курс химиотерапии по поводу злокачественных новообразований, или пациенты после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (включая 39 случаев аллогенной трансплантации).

В исследованиях, включавших пациентов с инфекциями, вызванными штаммами грибов рода Candida, большинство пациентов с инвазивным кандидозом находились в тяжелом состоянии (например, онкогематологические заболевания или другие формы злокачественных новообразований, недавно перенесенная обширная хирургическая операция, ВИЧ), требующем применения сопутствующей комплексной лекарственной терапии.

Пациенты с инфекциями, вызванными штаммами грибов рода Aspergillus, часто находились в тяжелом состоянии (например, трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток, онкогематолгическое заболевание, опухоли солидных органов или трансплантация органов), требующем применения сопутствующей комплексной лекарственной терапии.

У пациентов всех популяций частым побочных эффектом в месте введения был флебит, а также наблюдались другие местные реакции, включая эритему, боль/болезненность, зуд и чувство жжения.

Выявленные побочные реакции, связанные с применением препарата, обычно имели легкое течение и редко требовали отмены препарата.

Зарегистрированные побочные эффекты, которые могут возникать во время терапии каспофунгином, классифицированы ниже по органам и системам органов с указанием частоты возникновения: "очень часто" -> 10 %; "часто" - >1%и< 10%, "нечасто" - > 0,1 % и < 1 %, "редко" - > 0,01 % и < 0,1 %, "очень редко" - < 0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - снижение гемоглобина, снижение гематокрита, снижение числа лейкоцитов; нечасто - анемия, тромбоцитопения, коагулопатия, лейкопения, повышение числа эозинофилов, снижение числа тромбоцитов, повышение числа тромбоцитов, снижение числа лимфоцитов, повышение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - гиперволемия, гипомагниемия, анорексия, нарушение электролитного баланса, гипергликемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - тревога, дезориентация, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, нарушение вкуса, парестезия, сонливость, тремор, гипестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - желтушность склер, нечеткость зрения, отек века, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: часто - флебит; нечасто - тромбофлебит, гиперемия ("прилив крови"), повышение артериального давления, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка; нечасто - заложенность носа, боль в горле, учащенное дыхание, бронхоспазм, кашель, пароксизмальная ночная одышка, гипоксия, хрипы, затрудненное дыхание, патологические дыхательные шумы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - боль в животе, боль в верхней части живота, ощущение сухости во рту, диспепсия, ощущение дискомфорта в желудке, вздутие живота, асцит, запор, затрудненное глотание, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение функциональных показателей печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), щелочная фосфатаза, прямой и непрямой билирубин); нечасто - холестаз, гепатомегалия, гипербилирубинемия, желтуха, нарушения функции печени, гепатотоксичность, поражение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд, повышенная потливость, эритема; нечасто - мультиформная эритема, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, крапивница, аллергический дерматит, генерализованный зуд, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, кореподобная сыпь, поражение кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечная слабость, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, озноб, зуд в месте введения; нечасто - боль, боль в месте введения, утомление, ощущение холода, ощущение жара, эритема в месте введения, уплотнение в месте введения, припухлость в месте введения, флебит в месте введения, периферический отек, слабость, ощущение дискомфорта в грудной клетке, боль в грудной клетке, отек лица, ощущение изменения температуры тела, уплотнение и экстравазация в месте введения, раздражение в месте введения, сыпь в месте введения, крапивница в месте введения, отек в месте введения, недомогание, отек.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - уменьшение концентрации альбумина в крови; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, наличие эритроцитов в моче, уменьшение концентрации общего белка, наличие белка в моче, увеличение / уменьшение протромбинового времени, гипернатремия (увеличение концентрации натрия в крови), гипонатремия (уменьшение концентрации натрия в крови), гиперкальцемия (увеличение концентрации кальция в крови), увеличение / уменьшение концентрации хлоридов в крови, гипергликемия (увеличение концентрации глюкозы в крови), увеличение / уменьшение концентрации фосфора в крови, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение частичного тромбопластинового времени, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, гиперкалиемия (увеличение концентрации калия в крови), уменьшение концентрации мочевой кислоты в крови, наличие крови в моче, снижение концентрации углекислого газа, повышение концентрации иммунодепрессивных препаратов, увеличение международного нормализованного соотношения, цилиндрурия, наличие лейкоцитов в моче, повышение pH мочи.

В исследованиях применения каспофунгина в суточной дозе 150 мг (до 51 дня) принимали участие 100 взрослых пациентов. Проводилась сравнительная оценка применения каспофунгина в суточной дозе 50 мг (с использованием нагрузочной дозы 70 мг в первый день) и в суточной дозе 150 мг при лечении инвазивного кандидоза. Профиль безопасности каспофунгина в высокой дозе в целом сопоставим с таковым при применении препарата в суточной дозе 50 мг. В обеих группах пропорциональное соотношение числа пациентов с серьезными побочными эффектами или с побочными эффектами, приведшими к отмене применения препарата, было сопоставимым.

Побочное действие у детей

Данные 5 клинических исследований каспофунгина с участием 171 ребенка указывают, что общая частота побочных эффектов (26,3%; 95% доверительный интервал - 19,9; 33,6) не превышала таковую при лечении каспофунгином взрослых пациентов (43,1%; 95% доверительный интервал - 40,0; 46,2). Однако в сравнении со взрослыми пациентами дети имеют иной профиль побочных эффектов. Наиболее частыми побочными реакциями, зафиксированными при применении каспофунгина у детей, были лихорадка (11,7%), сыпь (4,7%) и головная боль (2,9%).

Зарегистрированные побочные эффекты, которые могут возникать во время терапии каспофунгином, классифицированы ниже по органам и системам органов с указанием частоты возникновения: "очень часто" - > 10 %; "часто" - > 1 % и < 10 %, "нечасто" - > 0,1 % и < 1 %, "редко" - > 0,01 % и < 0,1 %, "очень редко" - < 0,01 %, включая отдельные сообщения, "частота неизвестна".

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - повышение числа эозинофилов.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны сердца: часто - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто - гиперемия, снижение артериального давления.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение функциональных показателей печени (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб, боль в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия (уменьшение концентрации калия в крови), гипомагниемия (уменьшение концентрации магния в крови), гипермагниемия (увеличение концентрации магния в крови), гипергликемия (увеличение концентрации глюкозы в крови), увеличение / уменьшение концентрации фосфора в крови.

Пострегистрационный опыт применения каспофунгина

В пострегистрационной практике применения каспофунгина сообщалось о следующих нежелательных эффектах:

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушения функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: припухлость, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение содержания кальция в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечения срока годности, указанного на упаковке.