Ксеплион - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лекарственная форма

суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия

Состав

Каждый предварительно заполненный шприц содержит:

Активное вещество: 100 мг палиперидона в 1 мл суспензии (эквивалентно 156 мг палиперидона пальмитата).

Вспомогательные вещества: полисорбат 20 - 12 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 30 мг, лимонной кислоты моногидрат - 5 мг, натрия гидрофосфат - 5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 2,5 мг, натрия гидроксид - 2,84 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Описание

Белая или почти белая суспензия, свободная от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа

антипсихотическое средство (нейролептик)

Фармакодинамика

Механизм действия

Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-НТ2a-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических αl- и α2- рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β1- и β2- рецепторами.

Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.

Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2 и 5-НТ2a-рецепторов.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13-14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13-17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-ый день и сохраняется, по меньшей мере, 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25-150 мг в дельтовидную мышцу максимальная концентрация (Сmах) в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-ый день и 100 мг на 8-ой день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна. Среднее отношение максимальной и равновесной концентраций палиперидона после введения 4-х инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу - 2,2. При дозах палиперидона 25-150 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) палиперидона изменялась пропорционально дозе, а С_mах при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.

Медиана периода полувыведения палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25-150 мг колебалась в пределах 25-49 дней.

После введения препарата (-)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)- энантиомер, и отношение AUC (+)- и (-)-энантиомеров составляет примерно 1,6-1,8.

В популяционном анализе кажущийся объем распределения палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.

Метаболизм и выведение

За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата ¹⁴С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo,но ни один из них не обуславливает метаболизма более, чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitroпозволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivoнет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitroпоказали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.

В исследованиях in vitroпалиперидон проявлял свойства субстрата Р-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора Р-гликопротеина. Соответствующих данных in vivoнет, и клиническая значимость этих сведений неясна.

В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после внутримышечного введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально с высвобождением активного компонента в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-ой и 36-ой день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении двух препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.

Особые категории больных

Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.

Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) - на 71%, в результате чего AUC0-∞увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-ый и 8-ой день; после этого ежемесячно (каждые 4 недели) вводят по 50 мг.

Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения ЮС.

Раса.Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.

Влияние курения на фармакокинетику препарата. Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека in vitro,палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с этими данными in vitro,популяционный фармакокинетический анализ не выявил различия фармакокинетики палиперидона у курящих и не курящих людей.

Показания

Лечение шизофрении и профилактика рецидивов шизофрении.

Противопоказания

Противопоказания:

Гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата.

Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, Ксеплион противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к рисперидону.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять Ксеплион в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе "Особые указания"): - У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов).

-У больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.

- У больных, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию.

-У больных, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала Q-T, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал Q-T.

-При применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина.

- У пациентов с деменцией, пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви.

- У пациентов с возможными пролактинзависимыми опухолями.

- У пациентов с нарушением функции печени или почек.

Беременность и лактация

Беременность

Безопасность применения препарата Ксеплион внутримышечно или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Ксеплион при внутримышечном введении не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата Ксеплион при внутримышечном введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20-22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных. Ксеплион можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата Ксеплион на схватки и роды у людей неизвестно.

В случае еслиженщинапринимала антипсихотическиепрепараты(включая палиперидон) втретьемтриместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания.

Грудное вскармливание

В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком. Поэтому женщины, получающие Ксеплион, не должны кормить детей грудью.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными в клинических исследованиях, были бессонница, головная боль, беспокойство, инфекции верхних дыхательных путей, реакции в месте введения, паркинсонизм, повышение веса, акатизия, возбуждение, седация, сонливость, тошнота, констипация, головокружение, скелетно-мышечная боль, тахикардия, тремор, боль в животе, рвота, диарея, усталость, дистония. Из них дозозависимыми оказались седация и сопливость. Большинство нежелательных побочных реакций (НПР) были слабыми или средней тяжести.

Ниже указаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов. Частота нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 10 %),часто (≥ 1 % и <10 %), нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %), редко (≥0,01 % и <0,1 %) и очень редко (< 0,01 %).

Инфекции:

часто - инфекции мочевыделительной системы, грипп, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто -акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, инфекции уха, инфекции глаза, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит, цистит;

редко - онихомикоз.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - гиперчувствительность;

редко - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы:

нечасто - анемия, снижение гематокрита, увеличение количества эозинофилов, уменьшение количества белых кровяных клеток;

редко - тромбоцитопения, нейгропения, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

часто - гиперпролактинемия;

редко - неадекватная секреция антидиуретического гормона;

с неизвестной частотой - глюкоза в моче.

Метаболические нарушения:

часто - гипергликемия, снижение массы тела, увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение массы тела;

нечасто - гиперинсулинемия, анорексия, снижение аппетита, повышение аппетита, сахарный диабет, увеличение концентрации холестерина в крови;

редко - полидипсия, гипогликемия, водная интоксикация, диабетический кетоацидоз.

Психиатрические расстройства:

очень часто - бессонница;

часто - беспокойство, депрессия, возбуждение;

нечасто - снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, состояние замешательства, нарушение сна, мании;

редко - аноргазмия, эмоциональная уплощенность.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль;

часто - седация, дистония, дискинезия, тремор, акатизия, головокружение, экстрапирамидные симптомы, сонливость, паркинсонизм;

нечасто - судороги (в том числе эпилептические судороги), рассеянность внимания, постуральное головокружение, дизартрия, гипоэстезия, парэстезия, психомоторная гиперактивность, обморок, тяжелая дискинезия, дисгевзия;

редко - злокачественный нейролептическийсиндром, церебральная ишемия, отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, снижение уровня сознания, диабетическая кома, нарушения равновесия, нарушения координации, дрожание головы.

Офтальмологические нарушения:

нечасто - сухость глаз, нечеткость зрительного восприятия, конъюнктивит;

редко - глаукома, светобоязнь, увеличение слезотечения, окулярная гиперемия, непроизвольное движение глазного яблока, ротаторный нистагм.

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:

нечасто - вертиго, шум в ушах, боль в ухе.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - брадикардия, тахикардия, повышение артериального давления;

нечасто - снижение артериального давления, атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, нарушения на электрокардиограмме, увеличение интервала QT на электрокардиограмме, сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия;

редко - тромбоз глубоких вен, синусовая аритмия, эмболия легочной артерии, ишемия, приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

часто - кашель, заложенность носа;

нечасто - диспноэ, носовое кровотечение, боль в глоточно-гортанной области, свистящее дыхание, заложенность легких;

редко - гипервентиляция, аспирационная пневмония, заложенность дыхательных путей, дисфония, синдром апноэ во сне.

Желудочно-кишечные нарушения:

часто - диспепсия, боль в верхней части живота, запор, диарея, тошнота, зубная боль, рвота;

нечасто - дискомфорт в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, метеоризм, гастроэнтерит;

редко - панкреатит, недержание кала, отек языка, дисфагия, кишечная непроходимость, каловые камни, хейлит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

часто - повышение активности печеночных грансаминаз;

нечасто - увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени;

редко - желтуха.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто - боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль;

нечасто - артралгия, скованность суставов, мышечные спазмы, боль в шее;

редко - опухание суставов, рабдомиолиз, повышение активности креатинфосфокиназы, мышечная слабость, анормальное положение.

Нарушения со стороны кожи:

часто - кожная сыпь;

нечасто - акне, сухость кожи, экзема, эритема, крапивница, зуд, алопеция;

редко - ангиоэдема, гиперкератоз, изменения цвета кожи, себорейный дерматит, перхоть, лекарственная сыпь.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы:

нечасто - дизурия, поллакиурия, недержание мочи;

редко - задержка мочевыведения.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто - задержка менструации, нарушения менструации, аменорея, галакторея, гинекомастия, сексуальная дисфункция, нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, вагинальные выделения;

редко - приапизм, боль в молочных железах, дискомфорт в молочных железах, нагрубание молочных желез, увеличение молочных желез, выделения из молочных желез.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния:

редко - синдром отмены у новорожденных.

Прочие:

часто - лихорадка, астенические расстройства, слабость, местные реакции (боль, зуд, уплотнение в месте инъекции);

нечасто - боль в груди, дискомфорт в области груди, отек лица, нарушение походки, недомогание, уплотнение в месте укола, отеки (в том числе генерализованныйотек, периферический отек, мягкий отек), падение;

редко - озноб, повышение температуры тела, снижение температуры тела, жажда, синдром отмены, киста в месте введения, гипотермия, абсцесс в месте введения инъекции, воспаление подкожной клетчатки в месте введения инъекции, гематома в месте введения инъекции.

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении рисперидона

Палиперидонявляетсяактивным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций рисперидона и палиперидона взаимосвязаны. В дополнение к вышеперечисленным, при применении рисперидона были отмечены следующиепобочныереакции, которые могут возникнуть и приприменении препарата Ксеплион:

Нарушения со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения.

Офтальмологические нарушения: интраоперационный синдром дряблой радужки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: хрипы.

Общие нарушения и нарушения в месте введения (наблюдались при применении инъекционной формы рисперидона): некроз в месте введения инъекции, язва в месте введения инъекции.

Описание отдельных побочных реакций

Анафилактические реакции

Редкие случаи анафилактических реакций при введении препарата Ксеплион были зафиксированы в постмаркетинговом периоде у пациентов, ранее хорошо

переносивших терапию пероральными формами рисперидона или палиперидона.

Реакции в месте введения

Наиболее часто сообщавшейся реакцией в месте введения была боль, которая в большинстве случаев была слабой или средней степени тяжести. Согласно оценке с использованием визуальной аналоговой шкалы, частота и интенсивность боли со временем снижалась во всех клинических исследованиях II и III фазы. Инъекции в дельтовидную мышцу воспринимаются как немного более болезненные по сравнению с инъекциями в ягодичную мышцу. Другие реакции в месте введения в основном были легкой степени тяжести и включали уплотнение (часто), зуд (нечасто) и узелки (редко).

Экстрапирамидные симптомы (ЭС)

ЭС включают следующие термины: паркинсонизм (включает гиперсаливацию, скелетно-мышечную скованность, паркинсонизм, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезию, гипокинезию, маскоподобиое лицо, мышечное напряжение, акинезию, ригидность затылочных мышц, мышечную ригидность, паркинсоническую походку, нарушение глабеллярного рефлекса и паркинсонический тремор покоя), акатизию (включает акатизию, возбужденное состояние, гиперкинезию и синдром беспокойных ног), дискинезию (включает дискинезию, подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонию), дистонию (включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, миогеиную контрактуру, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, спазм лица, ларингоспазм, миотонию, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и судорожное стискивание челюстей) и тремор. В данный список включен более широкий спектр симптомов, которые могут иметь не экстрапирамидное происхождение.

Снижение веса

В 13-неделыюм клиническом исследовании с использованием начальной дозы 150 мг было показано, что аномальное увеличение массы тела >7 % является дозозависимым. Увеличение массы тела отмечалось с частотой 5 % в группе плацебо и с частотой 6 %, 8 % и 13 % при применении Ксеплиона в дозе 25 мг, 100 мг и 150 мг соответственно.

В течение 33-недельного открытого периода перехода на терапию Ксеплионом или поддерживающей терапии Ксеплионом долгосрочного клинического исследования 12% пациентов, получавших лечение Ксеплионом, соответствовали данному критерию (увеличение массы тела на >7 % от двойной слепой фазы до конечной точки).

Класс-эффекты

При применении антипсихотиков возможны удлинение интервала QT, возникновение желудочковых аритмий (желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия), внезапная необъяснимая смерть, остановка сердца и тахикардия типа "пируэт". При применении антипсихотиков сообщается о случаях развития (с неизвестной частотой) венозного тромбоэмболизма, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен.

Форма выпуска/дозировка

Суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия, 25 мг/0,25 мл, 50 мг/0,50 мл, 75 мг/0,75 мл, 100 мг/1мл, 150мг/1,5 мл.

Упаковка

По 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,50 мл препарата в шприц из циклолефинового сополимера. В комплект препарата входят 2 иглы для внутримышечных инъекций (в дельтовидную и ягодичную мышцу). Предварительно заполненный шприц с препаратом и 2 иглы в пластиковом поддоне, закрытом полиэтиленовой пленкой, помещают вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Указания по применению

Шприц предназначен только для однократного введения.

1.Интенсивно встряхните шприц в течение 10 секунд для получения однородной суспензии.

2.Выберите соответствующую иглу.

Для введения в ДЕЛЬТОВИДНУЮ мышцу больным массой тела <90 кг используют короткую иглу (с голубым корпусом), а больным массой тела ≥90 кг - длинную иглу (с серым корпусом).

Для введения в ЯГОДИЧНУЮ мышцу используют длинную иглу (с серым корпусом).

3. Держа шприц вертикально, снимите с него резиновый колпачок путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

4. Наполовину откройте упаковку безопасной иглы, возьмитесь за колпачок иглы через упаковку и вставьте шприц в люеровский колпачок иглы путем аккуратного вращения по часовой стрелке.

5.Снимите с иглы колпачок, потянув его вдоль иглы. Не вращайте колпачок, так как это может ослабить соединение иглы со шприцем.

6.Направьте шприц иглой вверх и выдавите из шприца воздух, слегка надавив на поршень.

7.Введите все содержимое шприца в выбранную мышцу (дельтовидную или ягодичную). Не вводите препарат в кровеносный сосуд или подкожно.

8. После завершения инъекции приведите защиту иглы в рабочее положение большим или указательным пальцем или надавив шприцем о твердую поверхность Защита иглы должна зафиксироваться со щелчком. Шприц с иглой уничтожьте так, как это полагается.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛСР-009014/10

Владелец Регистрационного удостоверения

Джонсон & Джонсон, ООО

Производитель

JANSSEN PHARMACEUTICA, N.V.

Действующее вещество Лекарственная форма Состав Описание Фармакотерапевтическая группа Фармакодинамика Фармакокинетика Показания Противопоказания С осторожностью Беременность и лактация Побочные эффекты Форма выпуска/дозировка Упаковка Условия хранения Срок годности Условия отпуска из аптек Регистрационный номер Владелец Регистрационного удостоверения Производитель