Лекарственная форма
суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действияСостав
В 1 мл суспензии содержится:
Активное вещество:
200 мг палиперидона (эквивалентно 312 мг палиперидона пальмитата).
Вспомогательные вещества:
полисорбат 20-10 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 75 мг, лимонной кислоты моногидрат - 7,5 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 6,0 мг, натрия гидроксид - 5,4 мг, вода для инъекций - до 1 мл.
Описание
Белая или почти белая суспензия, свободная от посторонних включений.Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотическое средство (нейролептик)АТХ
N.05.A.X Прочие антипсихотические препараты
N.05.A.X.13 Палиперидон
Фармакодинамика
Механизм действия
Палиперидон принадлежит к классу производных бензизоксазола и является атипичным антипсихотиком. Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим антагонистом преимущественно серотониновых 5-НТ2А-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических α1 и α2рецепторов и Н 1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β1 и β2 рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.
Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2и 5-НТ2А-рецепторов.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после внутримышечного введения медленно растворяется, гидролизуется до палиперидона и всасывается в системный кровоток. Высвобождение вещества начинается уже в 1-й день и продолжается в течение 18 месяцев. После однократного внутримышечного введения концентрация палиперидона в плазме крови постепенно увеличивается, достигая максимума через 30 - 33 дня (медиана Тmах)- После внутримышечной инъекции препарата ТРЕВИКТА в дозах 175 - 525 мг в дельтовидные мышцы значение Сmах в среднем на 11 - 12% превышает соответствующий показатель после инъекции в ягодичные мышцы. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата ТРЕВИКТА обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. Величина AUC(площади под кривой концентрация-время) палиперидона после введения препарата ТРЕВИКТА пропорциональна дозе в диапазоне 175-525 мг, динамика Сmaх приближается к пропорциональности дозы. Среднее соотношение максимальных и минимальных значений составило 1,6 после введения препарата ТРЕВИКТА в ягодичные мышцы и 1,7 после введения в дельтовидные мышцы. Кажущийся объем распределения палиперидона после введения препарата ТРЕВИКТА составляет 1960 л. Палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74 %.
После введения препарата (-) и (+)-энантиомеры палиперидона взаимно превращаются друг в друга, достигая отношения AUC(+)- и (-)-энантиомеров около 1,7 - 1,8.
Метаболизм и выведение
За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59 % введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени. Примерно 80 % введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11 % - в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата invivo,но ни один из них не обуславливает метаболизма более чем 10% введенной дозы: дезалкилирование,гидроксилирование, дегидрогенирование и отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования invitroпозволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона invivoнет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека invitroпоказали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм лекарственных средств изоферментами CYP1А2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.
В исследованиях invitroпалиперидон проявлял свойства субстрата Р-гликопротеина, а в высоких концентрациях - свойства слабого ингибитора Р-гликопротеина. Соответствующих данных invivoнет, клиническая значимость этих сведений неясна. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, медиана кажущегося периода полувыведения палиперидона после введения препарата ТРЕВИКТА в дозах 175 - 525 мг составляла от 84 - 95 суток в случае инъекций в дельтовидные мышцы до 118-139 суток в случае инъекций в ягодичные мышцы. Остаточная концентрация палиперидона в кровичерез 18 месяцев после последней инъекции препарата ТРЕВИКТА в дозе 525 мг составляет 3 и 7 % от средней равновесной концентрации в случае инъекции в дельтовидную и ягодичную мышцусоответственно.
Сравнение препарата ТРЕВИКТА и других препаратов палиперидона
Частота введения препарата ТРЕВИКТА составляет 1 раз в 3 месяца, в отличие от препарата КСЕПЛИОН (палиперидона пальмитат в лекарственной форме суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия, предназначенной для введения ежемесячно). При введении препарата ТРЕВИКТА в дозах, в 3,5 раза превышающих соответствующую дозу в препарате КСЕПЛИОН, препарат ТРЕВИКТА позволял добиться системных уровней палиперидона, схожих с аналогичными значениями, достигаемыми при ежемесячном введении соответствующих доз препарата КСЕПЛИОН. а также при пероральном приеме соответствующих доз палиперидона в таблетках пролонгированного высвобождения.
Вариабельность Фармакокинетики палиперидона между пациентами подобна таковой приприеме палиперидона в виде таблеток с замедленным высвобождением. Следует проявлять осторожностьприсравнении Фармакокинетических свойств разных формпалиперидона в связи с различными Фармакокинетическими профилями последних.
Особые категориипациентов
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Возраст не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного снижения клиренса креатинина.
Нарушение функции почек
Препарат ТРЕВИКТА систематически не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблеток пролонгированного действия в дозе 3 мг было изучено у пациентов с различными показателями функции почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50 - 80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30 - 50 мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) - на 71 %, в результате чего AUC0-∞увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата ТРЕВИКТА у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов фармакокинетического моделирования, у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести следует снижать как начальную, так и поддерживающую дозу препарата КСЕПЛИОН. Пациентов можно перевести на терапию препаратом ТРЕВИКТА, увеличив в 3,5 раза соответствующие дозы, предназначенные для назначения пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Дополнительная коррекция дозы после начала терапии препаратом ТРЕВИКТА не требуются.
Нарушение функции печени
Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата ТРЕВИКТА у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, коррекция дозы не требуется при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести. В исследовании применения палиперидона перорально у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.
Особые категориипациентов
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
Возраст не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного снижения клиренса креатинина.
Нарушение функции почек
Препарат ТРЕВИКТА систематически не изучался у пациентов с нарушением функции почек. Распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблеток пролонгированного действия в дозе 3 мг было изучено у пациентов с различными показателями функции почек. С уменьшением клиренса креатинина (КК) выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (КК 50 - 80 мл/мин) - на 32%, при средней степени тяжести (КК 30 - 50 мл/мин) - на 64%, при тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) - на 71 %, в результате чего AUC0-∞увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата ТРЕВИКТА у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и из результатов фармакокинетического моделирования, у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести следует снижать как начальную, так и поддерживающую дозу препарата КСЕПЛИОН. Пациентов можно перевести на терапию препаратом ТРЕВИКТА, увеличив в 3,5 раза соответствующие дозы, предназначенные для назначения пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Дополнительная коррекция дозы после начала терапии препаратом ТРЕВИКТА не требуются.
Нарушение функции печени
Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата ТРЕВИКТА у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, коррекция дозы не требуется при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести. В исследовании применения палиперидона перорально у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлду-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ результатов исследования палиперидона для приема внутрь не выявил различия фармакокинетики палиперидона после приема препарата людьми разных рас.
Клинически значимых различий фармакокинетики палиперидона у мужчин и женщин не найдено.
Влияние курения на фармакокинетику препарата
Согласно исследованиям с использованием микросом печени человека invitro, палиперидон не является субстратом CYP1A2, поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, основанного на данных исследований препарата КСЕПЛИОН, не было выявлено никаких различий у курящих и не курящих людей, что соответствует упомянутым выше результатам экспериментов invitro.
Индекс массы тела
Коррекция дозы в зависимости от индекса массы тела не требуется. У лиц с избыточной массой тела, а также при наличии ожирения отмечалось снижение Сmах. Минимальные остаточные концентрации в условиях кажущегося равновесного состояния были схожими у лиц с нормальной массой тела, с избыточным весом и с ожирением.
Показания
Лечение шизофрении у взрослых пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом КСЕПЛИОН на протяжении не менее 4 месяцев.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата.
Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, препарат ТРЕВИКТА противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону.
У пациентов, получавших лечение рисперидоном или палиперидоном, сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности. в т. ч. анафилактических реакций и ангионевротического отека.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат ТРЕВИКТА в следующих случаях (см. более подробную информацию в разделе "Особые указания"):
- у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда, нарушением сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению артериального давления (например, обезвоживание, уменьшение объема циркулирующей крови, применение гипотензивных препаратов);
- у пациентов, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог;
- у пациентов, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например, сильной физической нагрузке, высокой температуре окружающей среды, воздействию препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживанию;
- у пациентов, имеющих в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала Q-T, либо принимающих препараты, удлиняющие интервал Q-T;
- при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина;
-у пациентов с деменцией, пациентов с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви;
- у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями;
- у пациентов с нарушением функции печени или почек.
Беременность и лактация
Беременность
Безопасность применения палиперидона пальмитата внутримышечно или палиперидона перорально при беременности у людей не установлена. Тератогенный эффект не был отмечен в исследованиях на животных. При применении высоких доз палиперидона перорально наблюдалось небольшое увеличение смертности плодов у животных. Препарат КСЕПЛИОН не влиял на течение беременности крыс, но высокие дозы его были токсичны для беременных самок. Дозы палиперидона при приеме внутрь и препарата КСЕПЛИОН при внутримышечном введении, которые создают концентрации, превышающие максимальные терапевтические дозы у человека соответственно в 20 - 22 раза и в 6 раз, не влияли на потомство лабораторных животных.
Если женщина принимала антипсихотические препараты (включая палиперидон) в третьем триместре беременности, у новорожденных существует риск возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Эти симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Следует контролировать состояние новорожденных на предмет возникновения экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены и оказывать им соответствующую медицинскую помощь. У некоторых новорожденных симптомы проходят втечение нескольких дней или часов без специфического лечения, некоторым может потребоваться длительная госпитализация. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата ТРЕВИКТА, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. новорожденные могут подвергаться риску воздействия препарата ТРЕВИКТА, принятого до беременности или в первом или втором триместре.
Препарат ТРЕВИКТА можно применять при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Влияние препарата ТРЕВИКТА на схватки и роды у людей неизвестно.
Необходимо информировать беременных женщин о потенциальных рисках для плода. Влияние препарата ТРЕВИКТА на риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестны.
Грудное вскармливание
В исследованиях применения палиперидона у животных и рисперидона у людей обнаружено выведение палиперидона с грудным молоком, поэтому женщины, получающие препарат ТРЕВИКТА, не должны кормить детей грудью. Поскольку палиперидон обнаруживался в плазме крови в течение 18 месяцев с момента однократной инъекции препарата ТРЕВИКТА, следует принимать во внимание длительность действия препарата, т. к. грудные дети могут подвергаться риску воздействия препарата ТРЕВИКТА, принятого задолго до начала грудного вскармливания.
Побочные эффекты
В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции - это нежелательные явления, которые на основании комплексной оценки имеющихся сведений расцениваются как с разумной вероятностью связанные с использованием палиперидона пальмитата. В отдельных случаях невозможно достоверно установить взаимосвязь с палиперидона пальмитатом. Кроме того, поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту нежелательных реакций, зарегистрированных в клинических исследованиях, нельзя сравнивать с частотой в клинических исследованиях других препаратов, при этом они могут не отражать частоту соответствующих явлений в условиях реальной клинической практики.
Данные клинических исследований
Сведения, описанные в этом разделе, включают информацию из трех клинических исследований.
Одно исследование представляет собой долгосрочное рандомизированное исследование профилактики рецидивов с участием 506 пациентов с шизофренией, которые в открытую фазу получали терапию препаратом КСЕПЛИОН: из них 379 пациентов впоследствии в открытую фазу получили однуинъекцию препарата ТРЕВИКТА. В двойнуюслепую плацебо-контролируемую фазу 160 пациентов были рандомизированы в группу, получившуюне менее одной инъекции препарата ТРЕВИКТА. 145 пациентов - в группуплацебо. Средняя длительность применения препарата в двойную слепую фазубыла равна 150 (стандартное отклонение 79) дней в группе плацебо и 175 (стандартное отклонение 90) дней в группе препарата ТРЕВИКТА.
Во втором длительном двойном слепом с активным контролем исследовании не меньшей эффективности с участием 1429 пациентов с острым заболеванием пациенты были рандомизированы в группу, продолжившую получать препарат КСЕПЛИОН, и в группу, переведенную на препарат ТРЕВИКТА, в течение 48 недель. Средняя длительность применения препарата в фазу двойной слепой терапии была равна 295 (стандартное отклонение 88) дней в группе препарата ТРЕВИКТА и 287 (стандартное отклонение 96) дней в группе препарата КСЕПЛИОН.
Кроме того, было проведено исследование 1 фазы, в котором 308 пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством получили однократную инъекцию препарата ТРЕВИКТА в сочетании с прочими пероральными антипсихотическими препаратами.
Большинство нежелательных реакций было легкими или средней тяжести.
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в длительном исследовании профилактики рецидивов, представлены в Таблице 5. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными в этом исследовании, были реакции в месте введения, увеличение массы тела, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей, акатизия и паркинсонизм. 5.1 % пациентов прервали терапию в открытую фазу из-за возникших побочных явлений. В двойнуюслепую фазу в связи с побочными явлениями терапию прервал 1 пациент, получавший плацебо: ни один из пациентов, получавших препарат ТРЕВИКТА, не прервал терапию. Профиль безопасности препарата ТРЕВИКТА оказался схож с таковым у препарата КСЕПЛИОН.
Таблица 5, Нежелательные реакции, идентифицированные при применении препарата ТРЕВИКТА в длительном исследовании профилактики рецидивов у пациентов с шизофренией
Системно-органный класс
Открытый период КСЕПЛИОНа
(N = 506)
n (%)с
Двойной слепой период
Плацебо
(N= 145)
n (%)с
ТРЕВИКТА
(N= 160)
n (%)с
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путейb
26 (5,1)
6(4,1)
16(10,0)
Инфекция мочевыводящих путей
2 (0,4)
2(1,4)
5(3,1)
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Гипергликемия
0
7 (4,8)
3(1,9)
Гиперинсулинемия
0
1 (0,7)
1 (0,6)
Увеличение массы телаb
52(10,3)
5 (3,4)
14(8,8)
Психические нарушения
Тревожность
44 (8,7)
16(11,0)
13(8,1)
Нарушения со стороны нервной системы
Акатизияb
23 (4,5)
3(2,1)
8 (5,0)
Дискинезия
1 (0,2)
2(1,4)
1 (0,6)
Дистонияb
6(1,2)
0
1 (0,6)
Головная боль
33 (6,5)
6(4,1)
14(8,8)
Паркинсонизмb
23 (4,5)
0
7 (4,4)
Сонливостьb
20 (4,0)
0
1 (0,6)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Тахикардияb
8(1,6)
1 (0,7)
1 (0,6)
Ортостатическая гипотензия
2 (0,4)
0
0
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота
11 (2,2)
0
2(1,3)
Рвота
9(1,8)
0
0
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез
Аменорея
6(1,2)
0
1 (0,6)
Галакторея
4 (0,8)
0
0
Общие нарушения и реакции в месте введения
Реакция в месте введенияb
62(12,3)
0
5 (3,1)
а В открытую фазу пациенты получали несколько доз препарата КСЕПЛИОН с последующим однократным введением препарата ТРЕВИКТА до рандомизации в группы получения плацебо или препарата ТРЕВИКТА в последующую двойную слепую фазу.
b Термин "тахикардия" включает тахикардию, синусовую тахикардию.
Термин "реакции в месте введения" включает реакции в месте введения, эритему в месте инъекции, экстравазацию в месте введения, уплотнение в месте введения, воспаление в месте введения, объемное образование в месте введения, узелок в месте введения, боль в месте введения, отечность в месте введения.
Термин "увеличение массы тела" включает увеличение массы тела, увеличение окружности талии.
Термин "инфекции верхних дыхательных путей" включает инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит, ринит.
Термин "сонливость" включает сонливость, седацию.
Термин "акатизия" включает акатизию, беспокойство.
Термин "паркинсонизм" включает паркинсонизм, ригидность по типу зубчатого колеса, слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезию, ригидность мышц, напряженность мышц, скелетно-мышечную скованность, гиперсекрецию слюны.
Термин "дистония" включает дистонию, блефароспазм.
с Частота основана на количестве пациентов с по крайней мере одним нежелательным явлением, а не на количестве явлений.
Данные других клинических исследований
Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Палиперидон - активный метаболит рисперидона, таким образом, профили нежелательных реакций рисперидона и палиперидона (включая как пероральные, так и инъекционные лекарственные формы) взаимосвязаны. Этот подраздел включает дополнительные нежелательные реакции, которые отмечались в клинических исследованиях палиперидона и/или рисперидона.
Ниже приведены нежелательные реакции, идентифицированные в клинических исследованиях препарата ТРЕВИКТА, не включенные в Таблицу 5.
Инфекции и инвазии
Акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекция уха, инфекция глаза, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекция дыхательных путей, синусит, подкожный абсцесс, тонзиллит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Анемия, нейтропения. снижение числа белых кровяных телец.
Нарушения со стороны иммунной системы
Гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Наличие глюкозы в моче, гиперпролактинемия.
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Повышение концентрации холестерина в крови, повышение концентрации триглицеридов в крови, снижение аппетита, повышение аппетита, полидипсия, снижение массы телаа.
Психические нарушения
Возбуждениеа, аноргазмия, эмоциональная уплощенность, депрессияа, бессонницаа, снижение либидо, нервозность, ночные кошмары, нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы
Церебральная ишемия, расстройство внимания, головокружение, постуральное головокружение, дизартрия, гипестезия, парестезия, психомоторная гиперактивность, обморок, поздняя дискинезия, тремора.
Нарушения со стороны органа зрения
Конъюнктивит, сухость глаз, глаукома, повышенное слезотечение, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Боль в ухе, звон в ушах, вертиго.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Атриовентрикулярная блокада, брадикардия, нарушение проводимости, отклонения на ЭКГ, удлинение интервала QTна электрокардиограмме, учащенное сердцебиение, синдром постуральной ортостатической тахикардии, гипертензияа, гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Кашель, одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, боль в ротоглотке, застойные
явления в дыхательных путях.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Дискомфорт в области живота, боль в животе, хейлит, запора, диареяа, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, метеоризм, гастроэнтерит, зубная больа.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности γ-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Акне, лекарственная сыпь, сухость кожи, экзема, эритема, зуд, сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Артралгия, боль в спинеа, повышение активности креатинфосфокиназы крови, скованность суставов, опухание суставов, спазмы мышц, мышечная слабость, скелетно-мышечная больа, боль в шее.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Дизурия, поллакиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез
Дискомфорт в области молочных желез, увеличение молочных желез, боль в молочных железах, нарушение эякуляции, эректильная дисфункция, гинекомастия, нарушение менструального циклаb, сексуальная дисфункция.
Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата
Астения, повышение температуры тела, дискомфорт в области грудной клетки, боль в грудной клетке, озноб, синдром отмены, отек лица, усталостьa, нарушение походки, недомогание, отекиb, лихорадка.
Травмы, отравления и осложнения процедур
Падение.
a Сообщалось у ≥ 2 % пациентов, получавших препараты ТРЕВИКТА или КСЕПЛИОН.
b Термин "отеки" включает генерализованные отеки, периферические отеки, отеки с образованием ямки при надавливании. Термин "нарушения менструального цикла" включает нерегулярные менструации, олигоменорею.
Ниже приведены другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях палиперидона (препарата КСЕПЛИОН и палиперидона для приема внутрь) и рисперидона, и не наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата ТРЕВИКТА.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Повышение количества эозинофилов.
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактические реакции.
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Анорексия.
Нарушения со стороны нервной системы
Нарушение равновесия, судорогиа, нарушение координации, снижение уровня сознания, диабетическая кома, дрожание головы, потеря сознания, злокачественный нейролептический синдром, отсутствие ответа на стимулы, брадикинезия, инсульт,
гипертония, летаргия, оромандибулярная дистония, паркинсоническая походка. преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Нарушения со стороны органа зрения
Нарушение движений глазного яблока, круговые движения глазного яблока, гиперемия глаза, светобоязнь, окулогирный кризис.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Блокада пучка Гиса, синусовая аритмия, приливы, ишемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
Дисфония, гипервентиляция, аспирационная пневмония, застойные явления в легких, влажные хрипы, свистящее дыхание.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Недержание стула, фекалома, обструкция кишечника, отечность языка, боль в верхней части живота, непроходимость тонкой кишки.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Перхоть, гиперкератоз, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи, генерализованный зуд, папулезная сыпь.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нарушение позы, рабдомиолиз. боль в мышцах, боль в конечности, мышечные судороги, ригидность затылочных мышц, кривошея, тризм.
Нарушения со стороны половой системы и молочных желез
Нагрубание молочных желез, выделения из влагалища, выделения из молочных желез, задержка менструаций, нерегулярные менструации, болезненная чувствительность молочных желез, ретроградная эякуляция.
Общие нарушения и состояния со стороны области введения препарата
Снижение температуры тела, уплотнение, жажда, периферический отек.
а Термин "судороги" включает судорожные припадки типа grandmal.
Явления, представляющие особый интерес для данного класса препаратов
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС).
Результаты двойной слепой плацебо-контролируемой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов свидетельствуют о том, что в группе препарата ТРЕВИКТА наблюдалось повышение частоты связанных с экстрапирамидными симптомами нежелательных явлений по сравнению с группой плацебо (13 пациентов [8,1 %] и 5 пациентов [3,4%] соответственно).
Для оценки ЭПCиспользовали рядметодов: (1) шкалу Симпсона-Ангуса (SAS) для оценки паркинсонизма, (2) шкалу оценки акатизии Барнса (BAS), (3) шкалу оценки аномальных (патологических) непроизвольных движений (AIMS), которая оценивает дискинезию, (4) использование антихолинергических препаратов для терапии ЭПС, (5) частоту спонтанных сообщений об ЭПС. Оценка экстрапирамидных симптомов включала сводный анализ следующих групп симптомов: дискинезия, дистония, гиперкинезия, паркинсонизм и тремор.
Оценка частоты экстрапирамидных симптомов с использованием шкал оценки и на предмет применения антихолинергических препаратов
Доля пациентов
Открытая фаза
Двойная слепая фаза
Палиперидона пальмитата
N=506
%
Плацебо
N=145
%
ТРЕВИКТА
N=160
%
Паркинсонизмб
6
3
6
Акатизияв
3
1
4
Дискинезияг
1
3
3
Применение антихолинергических препаратовд
11
9
11
а В открытую фазу пациенты получали несколько доз препарата КСЕПЛИОН с последующим однократным введением препарата ТРЕВИКТА.
б Доля пациентов с баллом по шкале SAS > 0,3 на протяжении всего времени.
в Доля пациентов с баллом по шкале BAS ≥ 2 на протяжении всего времени.
г Доля пациентов с баллом по шкале AIMS≥ 3 по любому из первых 7 пунктов или ≥ 2 по 2-м или более из первых 7 пунктов на протяжении всего времени.
д Доля пациентов, получивших антихолинергические препараты для терапии ЭПС
Нежелательные реакции, связанные с ЭПС
Доля пациентов
Открытая фаза
Двойная слепая фаза
Палиперидона пальмитата
N=506
%
Плацебо
N=145
%
ТРЕВИКТА
N=160
%
Суммарная доля пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, связанные с ЭПС
10
3
8
Паркинсонизм
4
0
4
Гиперкинезия
5
2
5
Тремор
2
0
1
Дискинезия
<1
1
1
Дистония
1
0
1
а В открытуюфазу пациенты получали несколько лоз препарата КСЕПЛИОН с последующим однократным введением препарата ТРЕВИКТА.
Группа паркинсонизма включает паркинсонизм, ригидность по типузубчатого колеса, слюнотечение, экстрапирамидные расстройства, гипокинезию, ригидность мышц, напряженность мышц, скелетно-мышечную скованность.
Группа гиперкинезии включает акатизию, беспокойное состояние.
Группа дистонии включает дистонию, блефароспазм, мышечные спазмы.
После инъекции препарата ТРЕВИКТА в открытую фазу у 12 пациентов (3,2%) были отмечены экстрапирамидные симптомы, проявившиеся впервые или в более тяжелой степени, причем явления из группыгиперкинезии (1,6%) и паркинсонизма (1,3%) отмечались наиболее часто. Один пациент прервал терапию в открытую фазу из-за беспокойного состояния.
Оценка времени до проявления ЭПС в ходе двойной слепой фазы не показала группирования этих явлений: можно было ожидать, что такое группирование будет связано с пиковой концентрацией палиперидона в плазме в группе плацебо.
Дистония. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения групп мышц, могут возникать у восприимчивыхпациентов в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания, выпячивание языка. Данные симптомы могутвозникать приприменении низких доз, тем не менее они возникают чаше и в более тяжелой степени приприменении более высоких доз антипсихотиков 1-го поколения. Более высокий риск острой дистонии наблюдается у мужчин иболее молодых пациентов.
Боль и реакции в месте введения. Краснота иприпухлостьотмечены не более чем у 2 % пациентов обеих групп входе двойной слепой фазы долгосрочногоисследования профилактики рецидивов и были классифицированы как явления легкой степени (по 4-х- балльной шкале, где 0 = отсутствие. 1 = легкая, 2 = средняя, 3 = тяжелая степень). Ни в одной из групп в ходе двойной слепой Фазы не было отмечено уплотнений в месте введения, ни один из пациентов не прервал терапию в связи с введением препарата ТРЕВИКТА.
Оценка боли в месте введения пациентами была близка в группах плацебо и препарата ТРЕВИКТА в ходе двойной слепой фазы.
Оценка боли в месте введения пациентами в ходе клинического исследования I фазы с введением разовой дозы препарата КСЕПЛИОН позволила изучитьизменение боли в месте введения со временем. Остаточная боль обострялась через 1 или 6 часов после введения, после чего снижалась в течение 3-х дней. Инъекции в дельтовидную мышцу были более болезненными по сравнению с инъекциями в ягодичнуюмышцу, хотя все оценки боли были ниже 10 баллов по 100-балльной шкале.
Увеличение массы тела. В двойной слепой плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования профилактики рецидивов патологическое увеличение массы тела > 7 % от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания сообщалось у 15 пациентов (10%) в группе препарата ТРЕВИКТА и 1 пациента (1 %) в группе плацебо. Наоборот, патологическое снижение массы тела > 7 % от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания сообщалось у 2 пациентов (1 %) в группе препарата ТРЕВИКТА и 12 пациентов (8 %) в группе плацебо. Среднее изменение массы тела от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания составило + 0,94 кг и - 1,28 кг для препарата ТРЕВИКТА и плацебо соответственно.
Лабораторные показатели: пролактин сыворотки. В ходе двойной слепой плацебо-контролируемой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов; повышение концентрации пролактина относительно референтных значений (> 13,13 нг/ мл у мужчин и > 26,72 нг/мл у женщин) было отмечено с большей частотой у мужчин и женщин, принимавших препарат ТРЕВИКТА, по сравнению с группой плацебо (9% против 3% и 5% против 3% соответственно). В группе препарата ТРЕВИКТА среднее изменение от исходной оценки периода двойной слепой фазы до его окончания составило + 2,90 нг / мл для мужчин (против 10,26 нг / мл в группе плацебо) и +7,48 нг / мг для женщин (против - 32,93 нг/мл в группе плацебо). У одной женщины (2,4%) из группы препарата ТРЕВИКТА наблюдалась аменорея, в то время как в группе плацебо не было отмечено побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина. Среди мужчин обеих групп не наблюдалось побочных явлений, потенциально связанных с концентрацией пролактина.
Пострегистрационные данные
Помимо нежелательных реакций, сообщенных в ходе клинических исследований и перечисленных выше, следующие нежелательные реакции наблюдались во время пострегистрационного применения палиперидона и / или рисперидона.
Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (≥ 10 %), часто (≥ 1 % и < 10 %), нечасто (≥ 0,1 % и < 1 %), редко (≥ 0,01 % и <0,1 %) и очень редко (< 0,01 %, включая единичные случаи).
В таблице 6 представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного наблюдения за применением палиперидона и / или рисперидона.
Приведенные частоты определены на основании частоты спонтанных сообщений об использовании палиперидона и на основании клинических исследований с использованием инъекционных лекарственных форм палиперидона.
Таблица 6. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе пострегистрационного
наблюдения за применением палиперидона и / или рисперидона.
Системно-органный класс
частота спонтанных сообщений
частота в клинических исследованиях
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
агранулоцитоз
очень редко
неизвестно
тромбоцитопения
очень редко
нечасто
Нарушения со стороны эндокринной системы
неадекватнаясекреция антидиуретического гормона
неизвестно
редко
Нарушения со стороны метаболизма и питания
сахарный диабет
оченьредко
нечастоа
диабетический кетоацидоз
оченьредко
редко
гипогликемия
оченьредко
редко
водная интоксикация
неизвестно
неизвестно
Психические нарушения
мания
очень редко
редко
Нарушения со стороны нервной системы
дисгевзия
очень редко
нечасто
Нарушения со стороны органа зрения
интраоперационный синдром дряблой радужки
неизвестно
неизвестно
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
фибрилляция предсердий
оченьредко
редко
тромбоз вен
оченьредко
редко
тромбоэмболия легочной артерии
оченьредко
неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения
синдром апноэ во сне
очень редко
редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
панкреатит
очень редко
редко
кишечная непроходимость
очень редко
неизвестно
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
желтуха
неизвестно
неизвестно
нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
ангионевротический отек
редко
неизвестно
алопеция
оченьредко
нечасто
нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
задержка мочи
оченьредко
редко
беременность, роды и перинатальные состояния
синдром отмены у новорожденных
очень редко
неизвестно
нарушения со стороны половой системы и молочных желез
приапизм
очень редко
неизвестно
общие нарушения и реакции в месте введения
гипотермия
очень редко
редко
абсцесс в месте введения
очень редко
редко
воспаление подкожной жировой клетчатки в месте введения
очень редко
редко
гематома в месте введения
очень редко
редко
киста в месте введения
неизвестно
редко
некроз в месте введения
неизвестно
неизвестно
язва в месте введения
неизвестно
неизвестно
а в плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата ксеплион сахарный диабет наблюдался с частотой 0,32 % в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с частотой 0,39 % в группе плацебо. в ходе двойной слепой плацебо-контролируемой фазы долгосрочного исследования профилактики рецидивов с препаратом тревикта сахарный диабет наблюдался с частотой 0,6% в группе пациентов, получавших препарат, по сравнению с частотой 0 % в группе плацебо. суммарная частота возникновения сахарного диабета у всех пациентов, рассчитанная исходя из результатов всех клинических исследований, составила 0,63 %.
помимо указанных выше, во время пострегистрационного применения палиперидона и/или рисперидона отмечалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
в очень редких случаях в ходе пострегистрационного применения у пациентов, ранее получавших пероральные препарата рисперидона или палиперидона, отмечены случаи анафилактических реакций после введения препарата ксеплион.
Форма выпуска/дозировка
Суспензия для внутримышечного введения пролонгированного действия, 200 мг/мл.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-003861Дата регистрации
27.09.2016Дата окончания действия
27.09.2021Дата обновления информации
09.02.2017