Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.Состав
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессивное средство.Фармакодинамика
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы
Микофенолата мофетил (ММФ) является 2-морфолиноэтиловым эфиром микофеноловой кислоты (МФК). МФК - это мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет начальный каскад реакций синтеза нуклеотида гуанозина без внедрения в ДНК. Пролиферация Т- и В-лимфоцитов критически зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут использовать различные метаболические пути. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой "концентрация - время" (AUC для МФК), составляет, в среднем, 94 % от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0,4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC для МФК были примерно на 30 % ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40 % ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUC для МФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40 %.
Распределение
Как правило, примерно через 6-12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном назначении колестирамина (4 г три раза в день) AUC для МФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о значимом влиянии внутрипеченочной рециркуляции.
В клинически значимых концентрациях МФК на 97 % связывается с альбумином плазмы крови.
Метаболизм
МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ).
Выведение
После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93 %полученной дозы выводится с мочой, а 6 % - с калом. Большая часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1 % дозы) выводятся с мочой в виде МФК.
В рамках встречающихся в клинической практике концентраций, МФК и МФКГ не выводятся при помощи гемодиализа. Тем не менее, при высоких плазменных концентрациях МФКГ (> 100 микрограмм/мл) происходит выведение небольшого количества МФКГ.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
В исследовании с разовым приемом препарата (в группе 6 испытуемых) у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) значение AUC для МФК было на 28-75 % больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC для МФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ.
Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.
У пациентов с задержкой функции почечного трансплантатапосле пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение АUC0-12 для МФКГ было в 2-3 раза больше, чем у пациентов после трансплантации без задержки функции почечного трансплантата. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы микофенолата мофетил у этих пациентов нет.
Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным поражением печени наличие паренхиматозного заболевания печени относительно не влияло на процесс глюкуронизации МФК в печени. Влияние заболевания печени на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. Однако заболевания печени с преимущественным повреждением желчных протоков, такие как первичный билиарный цирроз, могут продемонстрировать другое влияние на метаболизм МФК.
У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) значение AUCдля МФК сравнимо с таковым у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.Показания
Взрослые и дети
Взрослые:
Противопоказания
Противопоказания:С осторожностью
Заболевания ЖКТ (в фазе обострения), одновременный прием ММФ с такролимусом, сиролимусом, с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию.Беременность и лактация
Выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития наружного уха, "волчья пасть", "заячья губа", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.
Пациентка, планирующая беременность, не должна принимать микофенолата мофетил до тех пор, пока эффективны другие иммунодепрессивные препараты. Если пациентка принимает препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала терапии). До начала терапии ММФ, в ходе лечения и в течение 6 недель после окончания терапии обязательно использование надежных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно, поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии микофенолата мофетилом.
У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью развития серьезных побочных реакций на ММФ у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Побочные эффекты
Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств.
Данные клинических исследований
Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила (ММФ) в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами для профилактики отторжения почечного, сердечного или печеночного трансплантата, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций, например, оппортунистических (см. раздел "Особые указания").
Злокачественные новообразования
Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ, как компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочное действие"). В контролируемых клинических исследованиях у больных, перенесших пересадку почки, сердца или печени и наблюдавшихся не менее 1 года, развитие лимфопролиферативных заболеваний или лимфом наблюдалось у 0,4-1% больных, получавших ММФ в дозах 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами. Развитие рака кожи, за исключением меланомы, отмечался у 1,6-32% пациентов, злокачественные новообразования других типов - у 0,7-2,1% пациентов.
Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в частоте развития злокачественных новообразований, по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени больных наблюдали не менее 1 года, но меньше 3 лет.
Оппортунистические инфекции
Риск оппортунистических инфекций повышен у всех посттрансплантационных пациентов и возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел "Особые указания"). В контролируемых клинических исследованиях при применении ММФ 2-3 г в сутки в комбинации с другими иммунодепрессантами у пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года после пересадки почки (применяемая доза - 2 г в сутки), сердца и печени, самыми частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция: ЦМВ виремия/ЦМВ синдром (13,5%) и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. После пересадки почки сепсис, как правило, связанный с ЦМВ, чаще возникал у пациентов, получавших ММФ, чем у пациентов контрольной группы. У пациентов, получавших ММФ в дозе 3 г, частота случаев сепсиса была выше, чем у пациентов, получавших ММФ в дозе 2 г в сутки
Дети в возрасте от 3 месяцев до 18 лет
Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет (N = 100) практически не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако, такие побочные реакции как диарея, лейкопения, сепсис, инфекции, анемия встречались чаще (≥10%) у детей, особенно в возрасте до 6 лет.
Пациенты старше 65 лет
При лечении ММФ в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций, включая тканевые инвазивные формы манифестной ЦМВ-инфекции, а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста (см. раздел "Особые указания").
Нежелательные явления, отмеченные у ≥10% и у 3-10% пациентов, получавших ММФ в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами в контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата (3 исследования, данные по применению препарата в суточной дозе 2 и 3 мг), в контролируемом исследовании по пересадке сердца и в контролируемом исследовании по пересадке печени.
Нежелательные явления после пересадки почки (n=991)*
Нежелательные явления после пересадки сердца (n=289)**
Нежелательные явления после пересадки печени (n=277)***
Инфекционные и паразитарные заболевания
3-<10%
инфекции, сепсис
инфекции, сепсис
инфекции, сепсис
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
≥10%
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы
анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения
3-<10%
экхимозы, полицитемия, кровотечения
петехии, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, кровотечения
экхимозы, увеличение протромбинового времени, панцитопения, кровотечения
Нарушения со стороны эндокринной системы
3-<10%
сахарный диабет, заболевание паращитовидных желез (повышение уровня паратиреоидного гормона)
сахарный диабет, синдром Кушинга, гипотиреоз
сахарный диабет
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
≥10%
ацидоз (метаболический или респираторный), гиперволемия, увеличение массы тела
3-<10%
ацидоз(метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия,увеличение массы тела
алкалоз, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, респираторный ацидоз, жажда, похудание, гиперволемия
ацидоз (метаболический или респираторный), дегидратация, гиперволемия, гипоксия, гиповолемия, увеличение массы тела, похудание
Нарушения со стороны нервной системы
≥10%
головокружение, бессонница, тремор, головная боль
ажитация, тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, гипертонус, бессонница, парестезии, сонливость, тремор, возбуждение, головная боль
тревога, спутанность сознания, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, тремор, головная боль
3-<10%
тревога, депрессия, гипертонус, парестезии, сонливость
судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, расстройства мышления, вертиго, головокружение
ажитация, судороги, делирий,сухость во рту, гипертонус, гипестезии, нейропатия, психоз, сонливость, расстройства мышления, бред, возбуждение
Нарушения со стороны органа зрения
≥10%
амблиопия
3-<10%
амблиопия, катаракта, конъюнктивит
нарушения зрения, конъюнктивит, кровоизлияния в глаз
нарушения зрения, амблиопия, конъюнктивит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
3-<10%
глухота, боль в ухе, шум в ушах
глухота
Нарушения со стороны сердца
≥10%
аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот
тахикардия
3-<10%
стенокардия, мерцание предсердий, тахикардия,сердцебиение
стенокардия, аритмии (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, трепетание и мерцание предсердий, суправентрикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, обмороки
мерцание предсердий, аритмии, брадикардия, обмороки
Нарушения со стороны сосудов
≥10%
повышение артериального давления
понижение и повышение артериального давления
понижение и повышение артериального давления
3-<10%
понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тромбоз, вазодилатация
ортостатическая гипотензия, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления
артериальный тромбоз, вазодилатация
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
≥10%
усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит
астма, усиление кашля, одышка, фарингит, плевральный выпот, пневмония, ринит, синусит
усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, плевральный выпот, синусит, ателектаз
3-<10%
астма, плевральный выпот, отек легких, ринит, синусит
апноэ, ателектаз, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление отделения мокроты, изменение голоса
астма, бронхит, носовое кровотечение, гипервентиляция, пневмоторакс, отек легких, кандидоз дыхательных путей, ринит
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
≥10%
запор, диарея, диспепсия, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе
запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, боли в животе
анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота и рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грыжа, перитонит, асцит, боли в животе, вздутие живота
3-<10%
анорексия, метеоризм, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, кандидоз желудочно-кишечного тракта, гингивит, гиперплазия десен, кишечная непроходимость, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, гастрит, грыжа, вздутие живота
анорексия, дисфагия, гастроэнтерит, гингивит, гиперплазия десен, мелена, стоматит, эзофагит, потеря аппетита, грыжа, вздутие живота
дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость, мелена, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, поражение прямой кишки, язва желудка
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
≥10%
повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы(ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), билирубинемия
билирубинемия, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))
3-<10%
нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, гепатит, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))
нарушения функции печени, повышение концентрации щелочной фосфатазы, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (включая аспартатаминотрансферазу (ACT), аланинаминотрансферазу (АЛТ))
желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
≥10%
акне, простой герпес
акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь
сыпь, зуд, повышенная потливость, труднозаживающие раны
3- <10%
выпадение волос,доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, опоясывающий лишай, гирсутизм, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи (в т.ч. актанический кератоз), повышенная потливость, кожные язвы, сыпь
доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, геморрагии, зуд, рак кожи, гипертрофия кожи, повышенная потливость, кожные язвы, труднозаживающие раны, целлюлит
акне, грибковый дерматит, геморрагии, простой герпес, опоясывающий лишай, гирсутизм, доброкачественные новообразования кожи, кожные язвы, везикуло-буллезная сыпь, целлюлит, отек мошонки, абсцессы
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
≥10%
боли в спине
судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, боли в спине
боли в спине
3-<10%
боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость
боли в суставах, боли в шее
боли в суставах, судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость, остеопороз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
≥10%
гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей
нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей
нарушение функции почек (снижение функции почек, повышение концентрации креатинина сыворотки крови), олигурия, инфекции мочевыводящих путей
3- <10%
альбуминурия, дизурия, гидронефроз, пиелонефрит, частое мочеиспускание
дизурия, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание и задержка мочи
острая почечная недостаточность, дизурия, гематурия, почечная недостаточность, частое мочеиспускание, недержание мочи
Нарушения со стороны половых органов, молочных желез
3-<10%
импотенция
импотенция
Общие расстройства и нарушения в месте введения
≥10%
астения, лихорадка, инфекции,боли в грудной клетке, отеки, сепсис
астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис
астения, лихорадка, озноб, инфекции, боли в грудной клетке, отеки, сепсис
3- <10%
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, недомогание, тазовая боль, бледность кожных покровов
кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), гриппоподобный синдром, недомогание, боли в шее
Лабораторные и инструментальные данные
≥10%
гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия
гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, повышение активности ферментов (лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови,гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипидемия, гиперурикемия,гипокалиемия, гипонатриемия
гипербилирубинемия, повышение остаточного азота, повышение концентрации креатинина, гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия
3-<10%
повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (гаммаглутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, повышение концентрации креатинина сыворотки крови, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперурикемия
повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипофосфатемия
повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности ферментов (аспартатаминотрансфе- разы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия
*(всего n=1483), **(всего n=578), ***(всего n=564)
В трех контролируемых исследованиях по профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности ММФ в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Пострегистрационное применение препарата
Со стороны органов пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсин.
Со стороны иммунной системы: отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингита, инфекционного эндокардита), повышение частоты некоторых инфекций типа туберкулеза и атипичных микобактериальных инфекций.
Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета.
У пациентов, принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом (ВК virus-associated nephropathy). Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки.
Случаи развития парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами.
Аномалии развития: зарегистрированы случаи аномалий развития плода (включая пороки развития уха) у пациенток, принимавших ММФ во время беременности в комбинации с другими иммунодепрессантами.
Другие нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, не отличаются от нежелательных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях ММФ.
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001816