Микофенолата Мофетил-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по- видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата (ИМФ) в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, ММФ применяют в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3 (ортоклон мышиных моноклональных антител), циклоспорином и глюкокортикостероидами.

При трансплантации почки комбинация ММФ с глюкокортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности применения в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе применения препарата, в дозе 2 г в сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

ММФ в комбинации с глюкокортикостероидами и циклоспорином более эффективен, чем азатиоприн, предотвращает острое отторжение и обеспечивает сходную выживаемость с азатиоприном у пациентов с первичной пересадкой печени.

Применение ММФ снижало частоту гибели трансплантата или летальных исходов через 6 месяцев после начала применения на 45 % (р = 0,062) у пациентов, перенесших пересадку почки, с рефрактерным к применению острым, клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом, у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль ММФ одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК (площади под кривой "концентрация - время"), составляет в среднем 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации микофенолата мофетила в плазме не определяются.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величиныAUC_МФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUC_МФК) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у больных после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции препарата. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). ln vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции.

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Фармакокинетика в особых клинических группах

В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) AUC_МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUC_МФКГ в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC_0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше.

Пациенты с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для применения ММФ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

В составе комбинированной терапии с циклоспорином и глюкокортикостероидами.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,5 м² (примерный возраст 14 лет):

профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки почки.

Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной пересадки печени.

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью (грудное вскармливание на время лечения прекращают), дети с площадью поверхности тела < 1,5 м² (примерный возраст 14 лет), дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы,

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в фазе обострения), одновременный прием с такролимусом, сиролимусом; с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, одновременно с азатиоприном.

Одновременный прием с азатиоприном, тяжелая хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²) после аллогенной трансплантации (АТ) сердца и печени (данных по эффективности и безопасности нет), тяжелая печеночная недостаточность после АТ сердца (данных по эффективности и безопасности нет).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако, поскольку препарат оказывает тератогенное действие у животных, он может неблагоприятно повлиять и на плод человека.

Применение ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл (не позднее 1 недели до начала применения). До начала и в ходе применения ММФ и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе у женщины имеется бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от половой жизни невозможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. Одновременное применение ММФ не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов, однако во время приема ММФ одновременно с пероральными контрацептивами необходимо использовать и другие методы контрацепции. При возникновении беременности в ходе применения необходимо обсудить желательность ее сохранения с врачом. Если пациентка применяет препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша в I триместр беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития уха, "волчью пасть", "заячью губу", дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.

Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций на микофенолата мофетил у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности применения для матери.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.