Оланзапин-Виал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Фармакодииамические эффекты

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным и стабилизирующим настроение средством, обладающим широким фармакологическим профилем за счет влияния на несколько рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство к различным рецепторам (Ki <100нмоль/л): 5-НТ_2А/2С-, 5-НТ₃-, 5-НТ₆-серотониновым, D₁-, D₂-, D₃-, D₄-, D₅-дофаминовым, М_1-5-мускариновым холинорецепторам; α₁-адрено- и H_1-гистаминовым рецепторам. В исследованиях на животных, в которых оценивалось влияние оланзапина на поведение, последний проявлял антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам, что согласуется с профилем связывания с рецепторами.

In vitro оланзапин проявлял большую аффинность по отношению к 5-НТ₂-серотониновым, нежели D₂-дофаминовым рецепторам, и большую 5-НТ₂- нежели D₂-активность на моделях in vivo. В электрофизиологических исследованиях показано, что оланзапин селективно снижал активность мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, мало влияя, при этом, на стриарные (А9) пути, вовлеченные в двигательные функции.

Оланзапин снижал условное избегание (в тесте на антипсихотическую активность) в дозах, ниже тех, что вызывают каталепсию (эффект, свидетельствующий о двигательных нежелательных реакциях). В отличие от некоторых других антипсихотических средств, оланзапин повышает ответ в "анксиолитическом" тесте.

В исследовании у здоровых добровольцев с однократным приемом (10 мг) с последующим проведением позитронно-эмиссионной томографии оланзапин больше связывался с 5-НТ_2А-, нежели D₂-рсцепторами. Кроме того, по результатам исследования у пациентов шизофренией с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено, что у пациентов, ответивших на оланзапин, отмечалась низкая связь со стриарными D₂-рецепторами по сравнению с другими.

Клинические эффекты

В двух из двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в двух из трех сравнительных клинических исследованиях с участием более 2900 пациентов с шизофренией, у которых отмечалась как продуктивная, так и негативная симптоматика, применение оланзапина приводило к статистически значимому уменьшению выраженности обоих типов нарушений.

В международном двойном слепом сравнительном исследовании с участием 1481 пациента с шизофренией, шизоаффективными и связанными с ними расстройствами и ассоциированными с указанными состояниями симптомами депрессии (средний балл по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии 16,6) при проведении проспективного вторичного анализа изменений в счете по оценке настроения в конце исследования по сравнению с исходными значениями было показано статистически значимое (р=0,001) улучшение состояния пациентов на фоне приема оланзапина (-6,0) по сравнению с галоперидолом (-3,1).

Применение оланзапина в течение трех недель у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом при биполярном расстройстве было более эффективным в уменьшении выраженности маниакальных проявлений по сравнению с плацебо и вальпроатом семинатрия (дивалпроекс). Также оланзапин показал сопоставимую с галоперидолом эффективность по доле пациентов, достигших симптоматической ремиссии в отношении мании и депрессии на 6 и 12 неделях применения. Применение оланзапина в дозе 10 мг в составе комбинированной терапии в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение, по меньшей мере, двух недель приводило к большему уменьшению выраженности проявлений мании, чем монотерапия препаратами лития или вальпроевой кислоты после шести недель применения последних.

В 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина и впоследствии рандомизированных в группы оланзапина или плацебо, было показано статистически значимое превосходство оланзапина над плацебо в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства. Было также показано преимущество применения оланзапина над плацебо в отношении предупреждения как маниакальных, так и депрессивных эпизодов.

В другом 12-месячном клиническом исследовании по профилактике рецидивов у пациентов с маниакальным эпизодом, достигших ремиссии на фоне приема оланзапина в комбинации с препаратами лития и впоследствии рандомизированных в группы монотерапии оланзапином или препаратом лития, было показано, что оланзапин статистически не уступал по эффективности препарату лития в отношении достижения первичной конечной точки - рецидива биполярного расстройства (группа оланзапина - 30%, группа препарата лития - 38,23 %; р=0,055).

В 18-месячном клиническом исследовании комбинированной терапии оланзапином в сочетании с нормотимическим средством (препаратом лития или вальпроевой кислотой) у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом не было показано статистически значимого превосходства долгосрочной комбинированной терапии над монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты в отношении отсрочивания рецидива биполярного расстройства, определяемого в соответствии с диагностическими (синдромальными) критериями.

Применение у детей

Опыт применения оланзапина у подростков (в возрасте 13-17 лет) ограничен данными изучения его краткосрочной эффективности при шизофрении (в течение 6 недель) и мании, ассоциированной с биполярным расстройством 1 типа (в течение 3 недель), у менее, чем 200 субъектов. Оланзапин применялся в гибком режиме дозирования (от 2,5 до 20 мг в сутки). На фоне терапии оланзапином у подростков отмечалось более выраженное увеличение массы тела по сравнению со взрослыми. Изменения содержания общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов и пролактина (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие") у подростков были более выраженными, чем у взрослых. Сведения об устойчивости эффекта применения оланзапина отсутствуют; имеются лишь ограниченные сведения о долгосрочной безопасности (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Абсорбция

После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 ч. Пища не влияет на абсорбцию. Абсолютную биодоступность при приеме внутрь в сравнении с внутривенным введением не определяли.

Распределение

Связь оланзапина с белками плазмы составляет 93 % (в диапазоне концентраций 7-1000 нг/мл). Оланзапин преимущественно связывается с альбумином и α₁ -кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Оланзапин метаболизируется в печени посредством конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов, в исследованиях на животных оба метаболита обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением - оланзапином.

Выведение

После приема внутрь средний терминальный период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев зависит от возраста и пола.

У здоровых пожилых (65 лет и старше), по сравнению непожилыми субъектами, увеличивался средний период полувыведения (51,8 против 33,8 ч) и снижался клиренс (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетическая вариабельность у пожилых соответствовала диапазону непожилых. У 44 пациентов с шизофренией старше 65 лет применение оланзапина в дозах 5-20 мг/сут не приводило к отличиям в профиле нежелательных явлений.

Средний период полувыведения у женщин по сравнению с мужчинами несколько увеличен (36,7 против 32,3 ч), а клиренс снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина у пациентов женского пола (n=467) сопоставим с таковым у пациентов мужского пола (n=869).

Почечнная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин), по сравнению со здоровыми добровольцами, значимых различий в среднем периоде полувыведения (37,7 против 32,4 ч) или клиренсе (21,2 против 25 л/ч) не отмечалось. Исследование материального баланса показало, что приблизительно 57% радиоактивно меченного оланзапина обнаруживается в моче, главным образом, в виде метаболитов.

Курение

У курящих лиц с легкой печеночной недостаточностью увеличивался средний период полувыведения (39,3) и снижался клиренс (18 л/ч) аналогично некурящим здоровым субъектам (48,8 ч и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих, по сравнению с курящими (мужчины и женщины), средний период полувыведения увеличивался (38,6 против 30,4 ч), а клиренс снижался (18,6 против 27,7 л/ч).

Плазменный клиренс оланзапина ниже у пожилых, по сравнению с более молодыми лицами; у мужчин, по сравнению с женщинами; и у некурящих по сравнению с курящими. Однако вклад возраста, пола и курения в клиренс и период полувыведения оланзапина по сравнению с общей межиндивидуальной вариабельностью небольшой.

В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина не установлено.

Дети

Подростки (13-17 лет). Показатели фармакокинетики у подростков и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, средняя экспозиция оланзапина у подростков приблизительно на 27 % выше, чем у взрослых. Демографические различия между взрослыми и подростками включает меньшую среднюю массу тела и меньшую распространенность курения среди подростков. Эти факторы, вероятно, приводят к повышенной средней экспозиции, отмеченной у подростков.

Взрослые

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение.

Оланзапин показан для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени.

Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы (см. раздел "Фармакодинамика").

Терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы.

Противопоказан лицам до 18 лет.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Адекватные и строго контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Пациенток следует предупредить о необходимости уведомления лечащего врача о наступлении беременности или желании забеременеть в ходе лечения оланзапином. Тем не менее, вследствие ограниченности опыта применения у человека, оланзапин следует применять во время беременности, лишь, если потенциальная польза превосходит возможный риск для плода.

Новорожденные, матери, которых принимали оланзапин в течение третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) симптомы отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Сообщалось об ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушении питания. В связи с этим за новорожденными следует установить пристальное наблюдение.

Грудное вскармливание

В исследовании у кормящих здоровых женщин установлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) в равновесном состоянии, составляла 1,8% от дозы оланзапина матери (мг/кг). При применении оланзапина пациенткам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Сведения о влиянии на фертильность отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Взрослые

Наиболее частыми (отмеченные у ≥ 1% пациентов) нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в клинических исследованиях, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов (см. раздел "Особые указания"), глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения (см. раздел "Особые указания"), дискинезия, ортостатическая гипотензия, аитихолинергические эффекты, транзиторное бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз (см. раздел "Особые указания"), сыпь, астения, усталость, лихорадка, артралгия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности γ-глутамилтрансферазы, гиперурикемия, повышение активности креатинфосфокиназы и отеки.

Табличный перечень нежелательных реакций

В приведенной таблице перечислены нежелательные реакции и лабораторные наблюдения, отмеченные в клинических исследованиях и по данным спонтанных сообщений. В каждой частотной категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используются следующие категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до( <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить, основываясь на имеющихся данных).

¹ У всех групп пациентов, независимо от исходного индекса массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела. После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность - 47 дней) повышение массы тела ≥7% от исходного значения наблюдалось очень часто (22,2 %), ≥15 % часто (4,2 %) и ≥25 % нечасто (0,8 %). У пациентов, получающих длительное лечение (по меньшей мере, 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25 % было очень частым (64,4, 31,7 и 12,3 % соответственно).

²Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.

³Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значении натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации общегo холестерина натощак от пограничных показателей (≥5,17-<6,2 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л) было очень частым.

⁴Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы натощак от нормальных значений (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы натощак от пограничных показателей (≥5,56 - <7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.

⁵ Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,69 - <2,26 ммоль/л) до повышенных (≥ 2,26 ммоль/л) было очень частым.

⁶Частота паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимавших оланзапин в клинических исследованиях, была количественно выше, но статистически значимо от плацебо не отличалась. У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистониянаблюдались реже, чем у пациентов, получавших подобранные дозы галоперидола. Ввидуотсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных двигательных нарушений, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздней дискинезии и (или) других поздних экстрапирамидных синдромов.

⁷При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

⁸В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы у приблизительно 30% пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов повышение концентрации пролактина было легким, и не превышало 2 верхние границы нормы.

⁹Нежелательные явление, выявленное в клинических исследованиях в Интегральной базе данных оланзапина.

¹⁰Согласно значениям в клинических исследованиях в Интегральной базе данных оланзапина.

¹¹ Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении, частота установлена с использованием Интегральной базе данных оланзапина.

¹²Нежелательное явление, выявленное при пострегистрационном наблюдении, частотаустановлена с верхней границей 95 %-ного доверительного интервала с использованиемИнтегральной базе данных оланзапина.

Долгосрочная экспозиция (по меньшей мере 48 недель)

Доля пациентов, у которых отмечались нежелательные клинически значимые изменения массы тела, содержания глюкозы, общего/ЛПНП/ЛПВП холестерина или триглицеридов со временем увеличивалась. У взрослых пациентов, прошедших 9-12-месячный курс терапии, скорость повышения средней концентрации глюкозы в крови снижалась спустя 6 месяцев.

Дополнительные сведения об особых группах пациентов

В клинических исследованиях у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином в сравнении с плацебо приводила к повышенной частоте летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций (см. также раздел "Особые указания"). Очень частыми нежелательными реакциями, обусловленными применением оланзапина в этой группе пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, вялость, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В клинических исследованиях у пациентов с лекарственным (агонисты дофаминовых рецепторов) психозом, обусловленным болезнью Паркинсона, очень часто (чаще, чем при применении плацебо) сообщалось об ухудшении паркинсонической симптоматики и галлюцинациях.

В одном клиническом исследовании у пациентов с биполярной манией, комбинированная терапия вальпроевой кислотой и оланзапином в 4,1 % случаях приводила к нейтропении, потенциальным причинным фактором может служить высокая плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Применение оланзапина с литием или вальпроевой кислотой приводило к повышенной частоте (≥10%) тремора, сухости во рту, повышенному аппетиту и увеличению массы тела. Кроме того, часто сообщалось о расстройстве речи. При комбинированной терапии оланзапином и литием или вальпроатом семинатрия, увеличение массы тела ≥7 % от исходной массы тела наблюдалось у 17,4 % пациентов в рамках непродолжительного курса лечения (до 6 недель). Долгосрочная терапия оланзапином (до 12 месяцев) в целях профилактики рецидива у пациентов с биполярным расстройством приводило к повышению ≥7 % от исходной массы тела у 39,9 % пациентов.

Дети

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет.

Несмотря на то что клинические исследования, направленные на сравнение подростков со взрослыми, не проводились, данные, полученные в исследованиях у подростков, сопоставлялись с результатами исследований у взрослых.

В представленной таблице обобщены нежелательные реакции, отмеченные у подростков (в возрасте 13-17 лет) с большей по сравнению со взрослыми частотой или нежелательные реакции, выявленные лишь у подростков в рамках краткосрочных клинических исследований. Клинически значимое увеличение массы тела (≥7 %), вероятное, возникает чаще у подростков, чем у взрослых (при сопоставимых экспозициях). Величина прибавки массы тела и доля подростков с клинически значимым увеличением массы тела выше при долгосрочных экспозициях (по меньшей мере, 24 недели), чем при краткосрочных.

В каждой частотной категории нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени их серьезности. Используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10).

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: увеличение массы тела¹³, повышение концентрации триглицеридов¹⁴, повышенный аппетит.

Часто: повышение концентрации холестерина¹⁵.

Со стороны нервной системы

Очень часто: седация (включая гиперсомнию, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ/АСТ, см. раздел "Особые указания").

Лабораторные данные

Очень часто: снижение концентрации общего билирубина, повышение активности ГГТ, повышение плазменной концентрации пролактина¹⁶

¹³После краткосрочного курса терапии (медианная продолжительность - 22 дня) повышение массы тела ≥7 % от исходного значения (кг) наблюдалось очень часто (40,6%), ≥15% часто (7,1%) и ≥25% нечасто (2,5%). При длительном лечении (по меньшей мере, 24 недель), повышение на ≥7% отмечалось в 89,4% случаев, ≥15% - 55,3 % и ≥25 % - 29,1 % случаев от исходной массы тела.

¹⁴ Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов натощак от нормальных значений (<1,016 ммоль/л) до повышенных (≥1,467 ммоль/л) и изменение концентрации триглицеридов натощак от пограничных показателей (≥1,016 - <1,467 ммоль/л)до повышенных (≥1,467 ммоль/л) было очень частым.

¹⁵Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<4,39 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л). Изменение концентрации общего холестерина натощак от пограничных показателей (≥4,39- <5,17 ммоль/л) до повышенных (≥5,17 ммоль/л) было очень частым.

¹⁶Повышенная плазменная концентрация пролактина обнаруживалась у 47,4 % подростков.

Хранить при температуре нс выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.