Ципрофлоксацин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный или слегка желто-зеленого цвета раствор.

Ципрофлоксацин представляет собой синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов.

Механизм действия

Ципрофлоксацин обладает активностью invitroв отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомеразы II (ДНК-гиразы) и топоизомеразы IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизмы резистентности

Резистентность invitroк ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и ДНК-гиразы и развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций.

Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости, однако множественные мутации в основном приводят к развитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда.

Резистентность к ципрофлоксацину, как и ко многим другим антибиотикам, может формироваться в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий (как это часто происходит в случае Pseudomonasaeruginosa) и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr. Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Тестирование чувствительности invitro

Воспроизводимые критерии тестирования чувствительности к ципрофлоксацину, утвержденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице ниже.

Пограничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина (Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам)

¹ Staphylococcusspp.: пограничные значения для ципрофлоксацина и офлоксацина связаны с высокодозной терапией.

² Streptococcus pneumoniae:дикий тип S. pneumoniaeне считается чувствительным к ципрофлоксацину и, таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.

³ Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp.:возможно выявление штаммов Н. influenzaeс низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина - 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae,нет.

⁴ Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информацией о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций.

Данные Института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (диаметр зоны [мм]) с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина, представлены в таблице ниже.

Пограничные значения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков (Институт клинических и лабораторных стандартов)

¹ Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp. и Bacillus anthracis; 20-24 ч для Acinetobacter spp., 24 ч для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще в течение 24 ч).

² Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением агара Мюллера-Хинтона, который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

³ Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности к Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae с применением бульонной тестовой среды для Haemophilus spp. (НТМ), которую инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 20-24 ч.

⁴ Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением тестовой среды НТМ, которую инкубируют в 5% СО₂ при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

⁵ Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1% установленной ростовой добавки при температуре 36±1 °С (не превышающей 37 °С) в 5% СО₂ в течение 20-24 ч.

⁶ Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО₂ при 35±2 °С в течение 20-24 ч.

⁷ Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением определенной 2% ростовой добавки, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2 °С в течение 48 ч.

Invitroчувствительность к ципрофлоксацину

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, необходимо проконсультироваться со специалистом.

Invitroбыла продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillusanthracis, Staphylococcusaureus(метициллин-чувствительные), Staphylococcussaprophyticus, Streptococcusspp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonasspp., Moraxellacatarrhalis, Brucellaspp., Neisseriameningitidis, Citrobacterkoseri, Pasteurellaspp., Francisellatularensis, Salmonellaspp., Haemophilusducreyi, Shigellaspp., Haemophilusinfluenzae, Vibriospp., Legionellaspp., Yersiniapestis.

Анаэробные микроорганизмы: Mobiluncusspp.

Другие микроорганизмы: Chlamydiatrachomatis, Chlamydiapneumoniae, Mycoplasmahominis, Mycoplasmapneumoniae.

Была продемонстрирована изменяющаяся степень чувствительности к ципрофлоксацину для следующих микроорганизмов: Acinetobacterbaumanii, Burkholderiacepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterococcus faecalis, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают Staphylococcus aureus(метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp., Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).

Всасывание

После внутривенного (в/в) введения максимальная концентрация ципрофлоксацина в плазме крови (С_mах) достигается в конце инфузии. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг.

При в/в введении препарата 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина и его метаболитов.

Распределение

Связь ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%. Активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объем распределения в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.

Метаболизм

Ципрофлоксацин биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться 4 метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), 3 из которых (Ml-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitroметаболита М4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Выведение

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через желудочно- кишечный тракт. Почечный клиренс составляет 0,18-0,3 л/ч/кг, общий клиренс - 0,48- 0,60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У больных с неизмененной функцией почек период полувыведения составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается.

Дети

В исследовании у детей значения С_mах и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) не зависели от возраста. Заметного увеличения значений С_mах и AUCпри многократном применении препарата (в дозе 10 мг/кг 3 раза в день) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение С_mах составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч при дозе 10 мг/кг, а у детей в возрасте от 1 до 5 лет - 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л). Значения AUCв соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32,0 мгч/л) и 16,5 мг ч/л (диапазон от 11,0 до 23,8 мг ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается для взрослых пациентов при применении терапевтических доз препарата. На основании фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями предполагаемый средний период полувыведения составляет приблизительно 4-5 ч.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к ципрофлоксацину микроорганизмами.

Взрослые

- инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется применять при пневмониях, вызванных Klebsiellaspp., Enterobacterspp., Proteusspp., Escherichiacoli, Pseudomonasaeruginosa, Haemophilusspp., Moraxellacatarrhalis, Legionellaspp. и Staphylococcusspp.;

-инфекции среднего уха (средний отит), придаточных пазух носа (синусит), особенно если эти инфекции вызваны грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosaили Staphylococcus spp.;

-инфекции глаз;

-инфекции почек и мочевыводящих путей;

-инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;

-инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей, перитонит);

-инфекции кожи и мягких тканей;

-сепсис;

-инфекции или профилактика инфекций у пациентов со снижением иммунитета (пациенты, принимающие иммунодепрессанты или пациенты с нейтропенией);

-селективная деконтаминация кишечника у пациентов со снижением иммунитета;

-профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

Дети

-лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей от 5 до 17 лет с муковисцидозом легких;

-профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthrасis).

В связи с возможными нежелательными явлениями со стороны суставов и/или окружающих тканей (см. "Побочное действие") лечение должен начинать врач с опытом лечения тяжелых инфекций у детей и подростков и после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

В случае смешанных инфекций, характеризующихся присутствием анаэробных микроорганизмов, ципрофлоксацин должен применяться в сочетании с другими антибиотиками, эффективными в отношении анаэробов.

Важно следовать официальным руководствам по надлежащему применению антибактериальных препаратов.

-Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим препаратам группы фторхинолонов, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

-одновременный прием с тизанидином (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости);

-псевдомембранозный колит;

-детский возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета, кроме терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa, у детей с муковисцидозом легких и профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы);

-беременность;

-период грудного вскармливания.

Выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, повышенный риск удлинения интервала QTили развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT(в том числе антиаритмических препаратов IAи III классов, трициклических антидепрессантов, макролидов, нейролептиков), одновременное применение с ингибиторами изоферментов CYP4501А2, в том числе теофиллином, метилксантином, кофеином, дулоксетином, клозапином, ропиниролом, оланзапином (см. раздел "Особые указания"); пациентам, имеющим в анамнезе указание на поражение сухожилий, связанное с применением хинолонов, психические заболевания (депрессия, психоз), заболевания центральной нервной системы (ЦНС): эпилепсию, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), органические поражения головного мозга или инсульт; выраженная почечная и/или печеночная недостаточность; пожилой возраст.

Ципрофлоксацин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

По 10 мл препарата во флаконы бесцветного стекла, герметично укупоренные резиновыми пробками и обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

По 5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.