Фармакодинамика
Противоопухолевое средство из группы антрациклиновых антибиотиков, оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается в связывании ДНК и подавлении синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.
Фармакокинетика
Vd составляет 20-30 л/кг. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация происходит в печени с образованием активного метаболита. Период полувыведения для доксорубицина и доксирубицинола варьирует от 20 до 48 ч. Выводится с желчью в неизмененном виде (около 40 % в течение 5 дней) и почками в неизмененном виде и в виде метаболитов (около 5-12 % в течение 5 дней).
Показания
Саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, злокачественная тимома, рак пищевода, гепатобластома, первичный гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, карциноид, рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства), герминогенная опухоль яичка, рак яичников, нейробластома, трофобластические опухоли, опухоль Вильмса, рак эндометрия, рак шейки матки, рак предстательной железы, острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, саркома Капоши при СПИДе, рак надпочечников, ретинобластома.
МКБ-10XXI.Z80-Z99.Z80.1 В семейном анамнезе злокачественное новообразование трахеи, бронхов и легкого
II.C73-C75.C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы
II.C73-C75 Злокачественное новообразование щитовидной железы и др.эндокринных желез
II.C64-C68.C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
II.C64-C68.C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
II.C64-C68.C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
II.C60-C63.C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
II.C51-C58.C58 Злокачественное новообразование плаценты
II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки
II.C50.C50 Злокачественное новообразование молочной железы
II.C50 Злокачественное новообразование молочной железы)
II.C45-C49.C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
II.C40-C41.C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей
II.C15-C26.C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения
II.C15-C26.C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
II.C15-C26.C16 Злокачественное новообразование желудка
II.C15-C26.C15 Злокачественное новообразование пищевода
I.B20-B24.B21 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований
II.C81-C96.C92.9 Миелоидный лейкоз неуточненный
II.C81-C96.C92.0 Острый миелоидный лейкоз
II.C81-C96.C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
XV.O00-O08.O01 Пузырный занос
II.C81-C96.C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
II.C81-C96.C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома
II.C45-C49.C46 Саркома Капоши
II.C15-C26.C22.0 Печеночноклеточный рак
Противопоказания
Выраженные лейкопения, анемия, тромбоцитопения; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы; острый гепатит; беременность. Доксорубицин не применяют у пациентов, получивших полную кумулятивную дозу даунорубицина, идарубицина и/или других антрациклинов и антраценов.
С осторожностью
С осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями сердца (в том числе в анамнезе), ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также у пациентов с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающих одновременно циклофосфамид.
С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.
Беременность и лактация
Категория рекомендаций FDA не определена. Проникает через плацентарный барьер, не определяется в амниотической жидкости; в органах плода концентрация в несколько раз ниже, чем в плазме крови матери. Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. При применении во II и III триместрах может быть кардиотоксичным для плода. Рекомендовано избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной, химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный, канцерогенный и тератогенный потенциал этих средств. Ввиду потенциальной угрозы для плода (побочные эффекты, мутагенность, канцерогенность и тератогенность) женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином рекомендовано использовать контрацептивы.
Доксорубицин и его метаболиты обнаруживают в грудном молоке. При необходимости лечения препаратом грудное вскармливание необходимо прекращать, ввиду развития иммуносупрессии у новорожденного, мутагенного и канцерогенного эффекта.
Способ применения и дозы
Внутривенно медленно, внутрипузырно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы лечения. Взрослым, внутривенно - по 60-75 мг/м2 1 раз в 3-4 недели, или по 25-30 мг/м2 в сутки в течение 2-3-х дней подряд каждые 3-4 недели или по 20 мг/м2 в сутки 1 раз в неделю в 1, 8 и 15-й дни курса. Перерыв между курсами - 3-4 недели. Детям - внутривенно в дозе 30 мг/м2 в сутки в течение 3-х дней каждые 4 недели.
В мочевой пузырь вводят 30-50 мг 1 раз в неделю с интервалом от 1 недели до 1 месяца. При комбинированной терапии - 25-50 мг/м2 каждые 3-4 недели. Курсовая доза не должна превышать 500-550 мг/м2. При числе лейкоцитов менее 3,3-3,5·109/л и тромбоцитов менее 100-149·109/л дозу уменьшают на 50 и 75 % соответственно. При уровне билирубина 12-30 мг/мл и выше 30 мг/л дозу уменьшают на 50 и 75 % соответственно.
Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии. Описаны случаи развития тяжелых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.
Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.
Аллергические реакции: крапивница, повышение температуры тела, анафилактоидные реакции.
Прочие: алопеция, гиперурикемия, нефропатия.
Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену - склерозирование сосуда; при экстравазации - некроз тканей.
Передозировка
Симптомы: усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).
Лечение: терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.
Взаимодействие
Препараты, угнетающие кроветворение, усугубляют тромбоцитопению и лейкопению, которые обусловлены действием доксорубицина.
При одновременном применении с гепатотоксическими препаратами (в том числе с метотрексатом) усиливается гепатотоксическое действие.
Доксорубицин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что уменьшает эффективность противоподагрических препаратов (в том числе аллопуринола, колхицина).
При одновременном применении с клиндамицином повышается риск развития аллергических реакций.
Доксорубицин может потенцировать гепатотоксическое действие меркаптопурина.
Стрептозоцин и метотрексат вызывают повышение токсичности доксорубицина, обусловленное уменьшением печеночного клиренса.
При применении паклитаксела одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.
Пропранолол ингибирует активность коэнзима Q10 сердца, поэтому при одновременном применении возможно усиление кардиотоксичности доксорубицина.
При применении трастузумаба одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности.
При одновременном применении с циклоспорином наблюдается повышение концентрации доксорубицина в плазме и усиление миелотоксического действия; с циклофосфамидом, митомицином, дактиномицином - возможно усиление кардиотоксического действия доксорубицина.
При применении доксорубицина (внутривенно в течение 3-х суток) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений.
На фоне применения доксорубицина происходит угнетение формирования антител и/или усиление побочных реакций при введении живых вакцин, что обусловлено подавлением иммунитета. Этот эффект может сохраняться от 3-х месяцев до 1 года.