Зипрекса - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с отпечатанной соответствующей идентификацией на одной стороне: для таблеток 2,5 мг - LILLY 4112, для таблеток 5 мг - LILLY 4115, для таблеток 7,5 мг - LILLY 4116, для таблеток 10 мг - LILLY 4117.

В случае упаковки препарата Лилли С.А., Испания в прилагаемой инструкции описание указывается только для 5 мг и 10 мг.

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ_2А/С, 5НТ₃, 5НТ₆, дофаминовым D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, мускариновым M_1-5, адренергическим α₁ и гистаминовым Н₁-рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ₂-рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D₂-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций.

Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

После перорального приема оланзапин хорошо всасывается и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления.

Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2- гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. У здоровых добровольцев после перорального приема средний период полувыведения составил 33 часа (21-54 часа для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с α₁-кислотным гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на метаболизм оланзапина.

Шизофрения у взрослых. Оланзапин показан для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии больных шизофренией и другими подобными психотическими расстройствами.

Биполярное аффективное расстройство у взрослых. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз. Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством.

Установленная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Противопоказан лицам до 18 лет.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

У новорожденных, чьи матери принимали нейролептики (включая оланзапин) в III триместре беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и симптомы синдрома "отмены", различные по тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях развития возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания. В связи с этим новорожденные должны находиться под наблюдением.

Грудное вскармливание

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя дозировка, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

Наиболее частыми (≥1%) побочными эффектами, связанными с приемом оланзапина во время клинических исследований, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы, триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, артралгия, увеличение активности щелочной фосфатазы, высокая активность гамма-глутамилтрансферазы, высокая концентрация мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, отек.

В приведенной ниже таблице изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований и/или в пострегистрационном периоде со следующей частотой: очень часто (≥ 10%), часто (< 10% и ≥ 1%), нечасто (< 1% и ≥ 0,1%), редко (< 0,1% и ≥ 0,01%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

¹Оценка показателей из базы данных клинических исследований.

² Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.

³Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при пострегистрационных исследованиях.

⁴В классификации COSTARTобозначается как диабетический ацидоз.

⁵В классификации COSTARTобозначается как гиперлипидемия.

⁶Например, анафилактическая реакция, ангиоэдема, зуд или крапивница.

⁷При резкой отмене наблюдалось развитие таких симптомов как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.

⁸ В единичных случаях концентрация холестерина ≥ 240 мг/дл и концентрация триглицеридов ≥ 1000 мг/дл.

⁹Статистически значимые различия по группам с тремя разными дозами были зафиксированы в одном 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозировками по сравнению 10, 20, 40 мг/сутки перорального оланзапина у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством.

¹⁰Средняя продолжительность до возникновения явления 8 недель.

¹¹ Средняя продолжительность до возникновения явления 12 недель.

¹² В ходе клинических исследований случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии, наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее времяневозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.

¹³ Наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (< 5,56 ммоль/л) до повышенных (≥ 7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥ 5,56 -< 7 ммоль/л) до повышенных (≥ 7 ммоль/л) было очень частым.

¹⁴ Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.

¹⁵ Наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (< 1,69 ммоль/л) до повышенных (≥ 2,26 ммоль/л).

Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥ 1,69 -< 2,26 ммоль/л) до повышенных (≥ 2,26 ммоль/л) было очень частым.

Масса тела

В клинических исследованиях среднее увеличение массы тела было выше у пациентов, принимавших оланзапин, чем в группе плацебо. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях индекса массы тела (ИМТ).

В долгосрочных клинических исследованиях (длительностью не менее 48 недель) как среднее увеличение массы тела, так и процент принимающих оланзапин пациентов с клинически значимым увеличением массы тела, были выше, чем эти показатели по результатам краткосрочных исследований. Случаи стойкого увеличения массы тела пациентов более чем на 25% от первоначального значения были очень частыми (≥10%).

Глюкоза

В клинических исследованиях (длительностью до 52 недель) на фоне приема оланзапина наблюдалось большее среднее увеличение концентрации глюкозы по сравнению с плацебо. У пациентов с признаками исходного нарушенияметаболизма глюкозы (включая пациентов с сахарным диабетом или с наличием признаков гипергликемии) наблюдалось более выраженное увеличение концентрации глюкозы и HbAlc по сравнению с плацебо. Число пациентов, у которых концентрация глюкозы повышалась от нормального или порогового значения на момент начала терапии до высокого, увеличивалось с течением времени. По результатам анализа показателей пациентов, завершивших 9-12 месячный курс терапии оланзапином, по истечении приблизительно 6 месяцев лечения степень увеличения средней концентрации глюкозы крови снижалась.

Липиды

В ходе клинических исследований длительностью до 12 недель у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось более выраженное среднее увеличение показателей общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов натощак по сравнению с плацебо.

Среднее увеличение показателей липидов натощак (общий холестерин, ЛПНП, триглицериды) было более выраженным у пациентов без признаков исходного нарушения обмена липидов.

В отношении концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак, между группами лечения оланзапином и плацебо не наблюдалось статистически достоверных различий.

В долгосрочных клинических исследованиях (длительностью не менее 48 недель) как частота увеличения концентрации общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов от нормального или порогового к высокому, так и частота изменения концентрации ЛПВП от нормального или порогового значения к низкому, была выше, чем в краткосрочных исследованиях. По результатам анализа показателей пациентов, завершивших 12 месячный курс терапии оланзапином, средняя концентрация холестерина (не натощак) не повышалась в дальнейшем по прошествии 4-6 месяцев.

Пролактин

В ходе контролируемых клинических исследований (длительностью до 12 недель)повышение концентрации пролактина было зафиксировано у 30% пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с 10,5% в группе плацебо. У большинства пациентов повышение было незначительным. У пациентов с шизофренией случаи нарушения менструального цикла, потенциально связанные с повышением концентрации пролактина, были частыми (от <10% до ≥1%), тогда как нарушения сексуальной функции и побочные явления со стороны молочной железы - нечастыми (от <1% до ≥0,1%). У пациентов, получающих терапию по поводу других психических расстройств, случаи нарушения сексуальной функции, потенциально связанные с повышением концентрации пролактина, возникали часто (от <10% до ≥1%), тогда как побочные явления со стороны молочной железы и расстройства менструального цикла - нечасто (от <1 % до ≥0,1 %).

Аминотрансферазы печени

Иногда наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

Эозинофилия

Иногда наблюдалась бессимптомная эозинофилия.

Нежелательные эффекты в особых терапевтических группах пациентов

Очень частым (≥ 10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом на фоне деменции было нарушение походки и падения.

Частыми (< 10% и ≥ 1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции были недержание мочи и пневмония.

В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥ 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥ 10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо.

У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень частыми (≥ 10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частыми (< 10% и ≥ 1%) - расстройство речи.