Зипрекса Адера - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Порошок желтого цвета.

При смешивании с растворителем образуется суспензия желтого цвета.

Считается, что эффективность препарата при шизофрении опосредована комбинацией антагонизма дофамина и серотонина типа 2 (5НТ₂).

Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.

В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ_2А/С, 5НТ₃, 5НТ₆; дофаминовым D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; мускариновым M₁-₅; адренергическим α₁- и гистаминовым H_1-рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях invitroи invivoоланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ₂ рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D₂ рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) дофаминергических нейронов, и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении "анксиолитического" теста.

Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.

Всасывание и распределение. Высвобождение оланзапина из оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций происходит медленно, и процесс замедленной абсорбции поддерживает системную концентрацию оланзапина в плазме в период времени между инъекциями. Типичные системные концентрации - достигают пикового значения в течение первой недели после инъекции и наименьшего значения - непосредственно перед следующей инъекцией. На протяжении всего интервала между инъекциями (2-4 недель) поддерживаются в целом стабильные концентрации оланзапина в плазме. Колебания концентрации оланзапина в плазме между пиковым и минимальным значением сравнимы с аналогичными колебаниями после приема внутрь один раз в день.

Связывание с белками плазмы. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с α₁-кислотным-гликопротеином. В исследовании с участием европейцев, японцев и китайцев различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.

Пропорциональность дозе и соответствие дозе после приема внутрь. Оланзапина памоат для приготовления суспензии для инъекций обеспечивает дозы оланзапина 150, 210, 300 и 405 мг. Инъекция более высокой дозы приводит к пропорциональным дозе увеличениям системной экспозиции. Пропорциональная дозе экспозиция для оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций соответствует таковой экспозиции для дозы оланзапина, принятой внутрь. Доза оланзапина памоата 300 мг (один раз в две недели) обеспечивает дозу 20 мг в день, а доза оланзапина памоата 150 мг один раз в две недели обеспечивает дозу 10 мг в день. Было показано, что эти дозы оланзапина памоата для приготовления суспензии для инъекций поддерживают равновесные концентрации оланзапина в течение длительного периода лечения, которые соответствуют концентрациям после приема внутрь 10 или 20 мг оланзапина один раз в день.

Фармакокинетическое влияние перехода на оланзапина памоат для приготовления суспензии для инъекций с оланзапина для приема внутрь. Переход с оланзапина для приема внутрь на оланзапина памоат приводит к изменению фармакокинетики с контролируемой-временем-выведения на контролируемую-скоростью-абсорбции. Переход на оланзапина памоат может потребовать лечения в течение периода около 3 месяцев для восстановления равновесных условий. Начальное лечение оланзапина памоатом рекомендуется в дозе, которая сравнима с дозой мг/день для приема внутрь. Концентрации оланзапина в плазме во время первого интервала между инъекциями могут быть меньше, чем концентрации, поддерживаемые соответствующей дозой для приема внутрь. Несмотря на то, что по данным клинических исследований эти концентрации были ниже, они оставались в пределах терапевтически эффективного интервала, и дополнительный прием оланзапина внутрь обычно не требовался.

Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N- глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью invivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином.

Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу):

Выведение. Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов.

У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.

Особые популяции. В целом, решение о применении оланзапина памоата в особых популяциях должно быть хорошо продумано. Для пациентов, ранее не принимавших оланзапин, перед назначением оланзапина памоата необходимо установить индивидуальную переносимость путем назначения перорального оланзапина. Для ослабленных пациентов, пациентов с предрасположенностью к гипотензивным реакциям, для пациентов с комбинацией факторов, которые могут привести к замедлению метаболизма оланзапина (например, некурящие женщины в возрасте >65 лет) и для пациентов, которые могут быть чувствительны к оланзапину с точки зрения фармакодинамики, рекомендуемая начальная доза оланзапина памоата составляет 150 мг/4 недели. Увеличение дозы у таких пациентов следует проводить с осторожностью (см. раздел "Способ применения и дозы"). Необходимо соблюдать все меры предосторожности, описанные ниже.

Нарушение функции почек. Так как оланзапин интенсивно метаболизируется перед экскрецией и только 7% препарата выводится в неизмененном виде, дисфункция почек сама по себе не оказывает значительного влияния на фармакокинетику оланзапина. Фармакокинетические характеристики оланзапина, принимаемого перорально, были сходными у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов с нормальной функцией, что указывает на отсутствие необходимости коррекции дозы в соответствии со степенью нарушения функции почек. Кроме того, оланзапин не выводится при диализе. Влияние нарушения функции почек на выведение метаболитов не изучалась.

Нарушение функции печени. Несмотря на то, что при нарушении функции печени можно ожидать снижение клиренса оланзапина, исследование влияния нарушения функции печени у пациентов (n=6) с клинически значимым (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) циррозом выявило незначительный эффект в отношении фармакокинетики оланзапина при пероральном приеме.

Пожилые пациенты. В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев в среднем период полувыведения при пероральном приеме оланзапина был примерно в 1,5 раза выше в пожилой популяции (>65), по сравнению с более молодыми-участниками исследования (<65 лет). При применении у пожилых пациентов следует проявлять осторожность, особенно если присутствуют другие факторы, которые также могут повлиять на метаболизм препарата и/или фармакодинамическую чувствительность (см. раздел "Способ применения и дозы").

Пол. Как для препарата перорального оланзапина, так и для оланзапина памоата у женщин по сравнению с мужчинами наблюдалась более высокая средняя концентрация оланзапина в плазме. Тем не менее, в отношении эффективности или нежелательных эффектов явных различий между женщинами и мужчинами не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы с учетом пола пациента.

Курение. Как для препарата перорального оланзапина, так и для оланзапина памоата исследования показали, что по сравнению с некурящими пациентами у курильщиков клиренс оланзапина выше, хотя обычно коррекции дозы не требуется.

Расовая принадлежность. Исследования перорального применения оланзапина invivo показали, что фармакологические свойства препарата являются сходными у японцев, китайцев и европейцев, особенно при стандартизации по массе тела. Таким образом, на основании расовой принадлежности коррекции дозы не требуется.

Комбинированные эффекты. Комбинированное влияние факторов возраста, курения и пола могут привести к значительным различиям в фармакокинетике в разных популяциях. Например, клиренс у молодых курящих мужчин может быть в 3 раза выше, чем у пожилых некурящих женщин. Пациентам с комбинацией факторов, которые могут привести к замедлению метаболизма оланзапина, может потребоваться коррекция дозы.

Шизофрения у взрослых. Оланзапина памоат является инъекционной формой оланзапина длительного действия для лечения обострения или поддерживающей терапии шизофрении у взрослых.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Возраст до 18 лет.

Печеночная недостаточность, гиперплазия, предстательной, железы, закрытоугольная глаукома, эпилепсия, миелосупрессия (в т.ч. лейкопения, нейтропения), миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, судороги в анамнезе, паралитическая кишечная непроходимость, беременность. Более подробную информацию см. в разделе "Особые указания".

Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия оланзапина на беременных женщин не проводилось. В ходе клинических исследований оланзапина памоата были зарегистрированы 4 случая беременности, в том числе 1 беременность, закончившаяся нормальными родами и 3 терапевтических аборта. Так как исследования репродуктивной функции на животных не всегда могут предсказать реакцию репродуктивной системы человека, препарат можно использовать во время беременности только в случае, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.

В нижеследующей таблице приведены основные побочные эффекты у взрослых и их частота, зарегистрированные во время клинических исследований и/или в пострегистрационном периоде.

¹Оценка показателей из базы данных клинических исследований.

²Побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.

³Побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях.

⁴В классификации COSTARTобозначается как диабетический ацидоз.

⁵В классификации COSTARTобозначается как гиперлипидемия.

⁶Например, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, зуд или крапивница.

⁷Т. е. потливость, бессонница, тревога, тошнота или рвота.

⁸В единичных случаях уровень холестерина S240 мг/дл и уровень триглициридов ≥ 1000 мг/дл.

⁹По данным рандомизированного двойного слепого 8- недельного исследования.

¹⁰По данным 24-недельного исследования у пациентов с шизофренией.

¹¹Медианная длительность воздействия 8 недель.

¹²Медианная длительность воздействия 12 недель.

¹³С коррекцией по полу.

¹⁴Как правило, у пациентов, принимающих оланзапин, клинические проявления, связанные с молочной железой и менструальным циклом (такие как аменорея, увеличение молочной железы, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение молочной железы у мужчин), встречались нечасто.

1 флакон с порошком, 1 флакон с 3 мл растворителя, шприц и 3 иглы помещают в пластиковый контейнер.

По одному контейнеру вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Препарат и растворитель хранить при температуре от 15 °С до 30 °С. Не хранить в холодильнике. Не допускать замораживания.

Хранить в местах, недоступных для детей.