Доксорубицин-ДЕКО - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативнос действие. Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы II, ДНК- и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2 фазах.

После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентрации в плазме; длительный период полувыведения обусловлен второй фазой - фазой медленной элиминации из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезёнке, лёгких. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Пенетрирует через плаценту; выделяется с грудным молоком с достижением через 24 ч максимальной концентрации почти в 4.4 раза выше, чем в плазме крови.

Связь с белками плазмы составляет 74-76%. Объём распределения -20-30 л/кг. Клиренс препарата из плазмы - от 8 до 20 мл/мин/кг.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола.

Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия.

Конечный период полувыведения доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина и составляет 20-48 ч. Примерно 40 % дозы выводится с желчью в неизменном виде в течение 5 дней; около 5-12 % доксорубицина и его метаболитов обнаруживаются в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3 % дозы. Клиренс доксорубицина у детей старше двух лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше двух лет приближается к значениям клиренса у взрослых. Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130 % от оптимальной.

-Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;

-Беременность, период грудного вскармливания.

Внутривенное введение противопоказано пои: выраженной миелосупрессии (количество лейкоцитов менее 2000 клеток/мм³. количество тромбоцитов менее 50000 клеток/мм³ ). печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести, тяжелой патологии сердечно-сосудистой системы (нестабильной стенокардии, прогрессирующей сердечной недостаточности, тяжелых нарушениях ритма и проводимости, острых воспалительных заболеваниях сердца, инфаркте миокарда в последние шесть месяцев, кардиомиопатии), предшествующей терапии другим атрациклинам и антрацендионами в предельных суммарных дозах, острых вирусных инфекциях (в том числе, ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

- Введение в мочевой ПУЗЫРЬ противопоказано при: инфекциях мочевыводящих путей, инвазивных опухолях с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузыря, воспалении мочевого пузыря, гематурии.

-опухолевая инфильтрация костного мозга (может потребоваться снижение готовых доз или увеличение интервалов между дозами);

-заболевания сердца (кардиотоксическое действие может отмечаться при более низких суммарных дозах);

-предшествующая интенсивная химиотерапия;

-печёночная недостаточность (легкой и средней тяжести);

-в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией;

-уратный нефролитиаз (в т.ч. в анамнезе);

-дети;

-пожилые пациенты;

-пациенты с ожирением;

-пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (при внутриартериальном введении доксорубицина);

-подагра, в том числе в анамнезе;

-паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы.

дозозависимая обратимая лейкопения и нейтропения, инфекции и кровотечения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/ или патологические изменения на электрокардиограмме (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицина.

Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами хронической сердечной недостаточности (ХНС) (одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжёлой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, является опасная для жизни хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы:анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит или эзофагит (в тяжелых случаях может развиться изъязвление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, некротический колит, дегидратация, повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия.

окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней мосле введения доксорубицина, гиперурикемия. острая почечная недостаточность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия,азооспермия (в ряде случаевколичество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет нобле окончания терапии).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, кожная сыпь, зуд, акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, покраснением и опуханием), онихолизис. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы:

периферийная нейропатия в форме региональных сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном введении доксорубицина, в основном в сочетании с цисплатином.

Судороги и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции:

дерматит, крапивница, отек Квинке, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции:

при внутривенном введении нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

У детей - развитие поздних неопластических заболеваний.

При внутриартериальном введении доксорубицина в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счёт рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, распространенный некроз перфорируемой ткани.

При внутрипузырном введении могут появляться симптомы химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), констрикция мочевого пузыря, окрашивание мочи в красный цвет.

Прочие:недомогание, астения, лихорадка, озноб, повышение массы тела, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, развитие острого лимфобластного или миелобластного лейкоза, лучевая пневмония, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, кровотечение, септический шок.

По 60 мг или 300 мг препарата (соответствует 10 мг или 50 мг доксорубицина гидрохлорида) в стеклянные флаконы, укупоренные пробками резиновыми или пробками дня лиофильной сушки и обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.

1 флакон с инструкцией по применению в индивидуальную пачку из картона. 

10 флаконов с инструкцией по применению в коробку из картона.