Капаметин ФС - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Дозировка 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

Капецитабин invitroне обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivoпревращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы и, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

У больных раком толстой кишки после приема капецитабина внутрь концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации ФУ в ткани опухоли и плазме 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме - 8,9.

Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина - 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата - предшественника тимидина трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание. После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальная концентрация (С_mах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составили, соответственно: 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Т_mах) составляет 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а AUC_0-∞ - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение. По данным исследований invitroв плазме крови человека связь с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм. В печени капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей. В дальнейшем происходит трансформация, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы до активного метаболита ФУ.

AUCдля ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ метаболизируется до неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа соответственно.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются и в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер. Равновесная концентрация 5-ФУ достигается к 14 дню от начала приема и далее остается неизменной.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5%, кишечником - 2,6%, около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карнофски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастатическим поражением, фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При различной степени почечной недостаточности (от легкой до тяжелой) фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC5'-ДФУР (увеличение AUCна 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUCна 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUCФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождается увеличением AUCФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Рак молочной железы

-Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.

-Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при резистентности к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

-Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.

-Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

-Терапия первой линии распространенного рака желудка.

-Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.

-Гиперчувствительность к фторурацилу или в случае развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

-Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов.

-Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения.

-Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

-Исходное содержание нейтрофилов < 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов <100 х 10⁹/л.

-Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов (например, бривудина).

-Наличие противопоказаний для других препаратов комбинированной терапии.

-Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

-Беременность и период кормления грудью.

При почечной недостаточности средней степени тяжести (клиеренс креатинина 30-50 мл/мин) или печеночной недостаточности, ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

В настоящее время данных по применению капецитабина у беременных женщин нет.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.