Капецитовер - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета (дозировка 150 мг) и оранжевого цвета (дозировка 500 мг). На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, invivoпревращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза (диапазон от 0,9 до 8,0). Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (3,9 - 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (3,0 - 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При применении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м на 14-й день максимальные концентрации С_mах капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно, 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации ТС_mах равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, aAUC_0-∞ - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение

Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ. который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5- фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения T_1/2 капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа, соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUCФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция через почки - 95%, кишечник - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_mах и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACTу больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

При различной (от легкой до тяжелой) степени почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC5’-ДФУР (увеличение AUCна 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUCна 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Пожилой возраст

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUCФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUCФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармокинетика капецитабина не зависит от расы.

Рак молочной железы

-Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

- монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

-Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

-Терапия первой линии распространенного рака желудка.

- Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

- гиперчувствительность к фторурацилу или производным фторпиримидина в анамнезе;

- установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;

- одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

- исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 х 10⁹/л и/или тромбоцитов менее 100х10⁹/л;

- лейкопения;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- беременность и период кормления грудью;

- детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

- в случае наличия противопоказаний к одному из препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, такой препарат применять не следует.

-При ишемической болезни сердца (ИБС), почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет;

- при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;

- при дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции;

- при анемии и стенокардии в анамнезе;

- при гипо- или гиперкальциемии;

- при заболеваниях центральной и периферической нервной системы;

- при сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Препарат не следует применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.