Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: капецитабин 500 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза, повидон, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II оранжевый (поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, лак алюминиевый желтый (краситель хинолиновый желтый), лак алюминиевый красный (краситель красный очаровательный).
Описание
Двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета.Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболитФармакодинамика
Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активируюпщйся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, invivoпревращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который, подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5- ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников, содержится более высокая концентрация тимидинфосфорилазы, способная превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридйна трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.
Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При однократного приема капецитабина пациентами с солидными опухолями (Сmах) капецитабина составила 2.96 мкг/мл, 5’-ДФУР - 5.73 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) капецитабина - 2 ч (0.27-4.05 ч), 5’-ДФУР -2ч (0.5-4.13 ч). AUC0-24ч для капецитабина составила 3.97 мкг х ч/мл, для 5’-ДФУР - 10.87 мкг х ч/мл; AUCinfкапецитабина - 5.12 мкг х ч/мл, 5’-ДФУР - 12.1 мкг х ч/мл.
Распределение (связывание с белками)
Invitroкапецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с сывороточным альбумином) на 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.
Метаболизм
Капецитабин первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под воздействием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитостатического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы.
Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.
5-ФУ в дальнейшем катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения (T1/2) капецитабина, 5’-ДФУР составил около 0.8 и 0.6 ч соответственно. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (около 95 %) принятой дозы капецитабина выводится с мочой (основным метаболитом в моче является ФБАЛ (около 57% принятой дозы), около 3% принятой дозы - в неизмененном виде). С калом выводится около 2.6%.
Фармакокинетика в различных клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не оказывали достоверного влияния на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени: у больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек: фармакокинетика капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC5’-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (AUCувеличивается примерно на 35% при снижении КК на 50%).
Больные пожилого возраста: возраст не влиял на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ.
Раса. Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Показания
Рак молочной железы
-Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
- монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
Колоректальный рак
-Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
- терапия метастатического колоректального рака.
Рак желудка
-Терапия первой линии распространенного рака желудка.
Противопоказания
Противопоказания:-Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
- гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
- установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
- одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
- исходное содержание нейтрофилов <1,5х109/л и/или тромбоцитов <100х109/л;
- при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии;
- беременность и период кормления грудью;
- детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью
При ишемической болезни сердца, анемии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Беременность и лактация
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты
Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией; очень часто >1/10, часто от > 1/100 до <1/10, нечасто от >1/1000 до < 1/100.
Ниже перечислены нежелательные реакции при монотерапии капецитабином.Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, нарушения пищеварения.
Инфекции: часто - герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, грибковые инфекции, грипп, абсцесс зуба.
Злокачественные, доброкачественные и другие неустановленные новообразования: нечасто - липома.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), сонливость; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия и координации, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.
Со стороны психической сферы: часто - бессонница, депрессия; нечасто - спутанное сознание, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.
Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.
Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, боль в ухе.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - дисфагия, боли в нижних отделах живота, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, энтерит, колит, асцит, дискомфорт в брюшной полости, кровянистый стул, эзофагит, кишечная непроходимость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, в т.ч. синусовая, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, снижение артериального давления, похолодание конечностей, тромбоз глубоких вен, петехии, "приливы".
Со стороны кожных покровов: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто - сыпь, дерматит, алопеция, эритема, макулярная сыпь, сухость кожи, нарушения пигментации, поражение ногтей, гиперпигментация, зуд, десквамация кожи; нечасто - пурпура, изъязвление кожи, крапивница, реакции фотосенсибилизации, ладонная эритема, отек лица.Со стороны системы органов кроветворения: часто - анемия, нейтропения; нечасто - панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализированного отношения (МНО)/удлинение протромбинового времени, фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто - боли в костях, скованность мышц и суставов, мышечная слабость, отечность суставов.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - меноррагия.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, бронхоспазм, кровохарканье, одышка при физической нагрузке.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, непроизвольное мочеиспускание, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в крови.Со стороны организма в целом: очень часто - астения, повышенная утомляемость; часто - лихорадка, боли в грудной клетке, периферические отеки, тревога, сонливость; нечасто - отеки, повышение температуры тела, дрожь, озноб, гриппоподобные состояния.
Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными при терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина:
со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;
со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;
со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (дизартрия);
со стороны психической сферы: депрессия;
инфекции: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
со стороны системы органов кроветворения: анемия, миелосупрессия/панцитопения; со стороны кожных покровов: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит;
со стороны органов чувств: раздражение глаз; со стороны дыхательной системы: одышка, кашель;
со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боль в спине; прочие: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.
Также регистрировались отдельные случаи (очень редко) стеноза слезного канальца, печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг.Упаковка
Условия хранения
В сухом месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛСР-008789/10