Капецитабин-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, invivoпревращается в фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, поэтому системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма сводится к минимуму. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больные раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли была выше в 3,2 раза, чем в здоровых тканях. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, толстого кишечника, шейки матки и яичника содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5’-дезокси-5-фторуридин (5’-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по капецитабину С_mах, AUC_0-t, С_mах / AUC_0-tдля препарата Капецитабин-ТЛ составили 0,64-1,21 мкг/мл; 1,85-3,91 мкгхч/мл; 0,375-0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров C_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-tсоставили 93,94 %, 84,78 % и 39,67 %, соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по ФУ C_max, AUC_0-t, C_max/ AUC_0-tдля препарата Капецитабин-ТЛ составили 0,64-1,21 мкг/мл; 1,85-3,91 мкгхч/мл; 0,375-0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров C_max, AUC_0-t, C_max/ AUC_0-t составили 91,30%, 106,68% и 54,55% соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUCдля ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и анаболиты ФУ. Затем ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидрофлуороурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5 %, кишечником - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы капецитабина выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C_max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5’-ДФУР, как наиболее важного метаболита капецитабина.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическими поражениями печени

У пациентов с нарушениями функции печени, обусловленных метастазами, легкой и умеренной степени тяжести клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика капецитабина и ФУ при почечной недостаточности различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC5’-ДФУР, непосредственного предшественника ФУ (AUCувеличивается примерно на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ, метаболита, не обладающего антипролиферативной активностью (увеличение AUCна 114% при снижении КК на 50%).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUCФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUCФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы. Фармакокинетические исследования показали, что у японских пациентов значения С_тах и AUCкапецитабина на 36% и 24% и ФБАЛ на 25% и 34% соответственно были ниже чем у пациентов европеоидной расы. Клиническая значимость этих различий неизвестна. Существенных различий в значениях других метаболитов (5’- ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ) выявлено не было.

Рак молочной железы

-Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

- монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

-Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;

- терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

-Терапия первой линии распространенного рака желудка.

-Повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;

- повышенная чувствительность к ФУ или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;

- установленный дефицит ДПД (как и для других фторпиримидинов);

- одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;

- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);

- исходное содержание нейтрофилов <1,5х10⁹/л и/или тромбоцитов <100х10⁹/л;

- при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;

- беременность и период грудного вскармливания;

Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина при ишемической болезни сердца, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, в возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, анемии и стенокардии в анамнезе, гипо- и гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должны быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. Во время лечения капецитабином следует прекратить грудное вскармливание.