Карбамазепин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с фаской и риской.

Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых Nа+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Nа+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и таким образом уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са²⁺-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата.

Корректирует эпилептические изменения личности и в конечном счете повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами.

Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно. Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма).

При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов.

Эффективен для облегчения нейрогенной боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8-72 ч.

При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности (который при данном состоянии обычно снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома (повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки).

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Абсорбция - медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема таблетки максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 12 ч. Время наступления равновесной концентрация (Css) в плазме при ежедневном применении достигается через 1-2 недели (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукции ферментных систем печени, гетероиндукции других, одновременно применяемых лекарственных средств), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений Cssв терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина.

Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70­-80%. Кажущийся объем распределения - 0.8-1.9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками препарата (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме.

Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим метаболизм карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром CYP3A4. В результате этих метаболических реакций образуется также и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан, Может индуцировать собственный метаболизм. Является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 в печени. Период полувыведения (Т1/2) после приема разовой пероральной дозы - 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема в зависимости от длительности лечения - 12-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени).

У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные лекарственные средства (индукторы монооксигеназной системы - фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 - в среднем 9-10 ч.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита.

У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на 1 кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).

Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока не имеется.

Эпилепсия (монотерапия или в составе комплексной терапии):

- сложные или простые парциальные эпилептические припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;

- генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки;

- смешанные формы эпилептических припадков.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или снижения выраженности клинических проявлений.

В комплексной терапии синдрома алкогольной абстиненции.

Невралгия тройничного нерва (идиопатическая, при рассеянном склерозе), идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты).

Угнетение костномозгового кроветворения.

Печеночные порфирии.

Атриовентрикулярная блокада.

Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) и период в течение двух недель после их отмены.

Детский возраст до 4-х лет.

Период грудного вскармливания.

Карбамазепин и его активный метаболит быстро проникают через плаценту. Концен­трация карбамазепина в печени и почках плода повышена. При наступлении беремен­ности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидае­мые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца бе­ременности. Лечение беременных женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой осторожностью. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутри­утробного развития, включая пороки разви­тия. Карбамазепин, как и все другие противоэпилептические лекарственные средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений. Имеются единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и поро­ков развития, включая незаращение дужек позвонков(spina bifida) и других врождён­ных аномалий: дефектов развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадию.

При достаточной клинической эффективно­сти женщинам детородного возраста препа­рат следует назначать в качестве монотера­пии, так как частота развития врождённых аномалий плода при применении комбини­рованной противоэпилептической терапии выше, чем при назначении препаратов в ка­честве монотерапии. В зависимости от пре­паратов, входящих в состав комбинирован­ной терапии риск развития врожденных по­роков может повышаться, особенно при до­бавлении к терапии вальпроата. Следует назначать препарат в минимальной эффективной дозе. Рекомендуется регулярный кон­троль концентрации активного вещества в плазме крови и проведение электроэнцефа­лографии. В случае наличия эффективного противосудорожного контроля, у беременной следует поддерживать минимальную концен­трацию карбамазепина в плазме крови (тера­певтический диапазон 4-12 мкг/мл), по­скольку существуют сообщения о возможно­сти дозозависимости риска развития врож­денных пороков (например, частота развития пороков развития при применении дозы ме­нее 400 мг в сутки была ниже, чем при при­менении более высоких доз).

Пациентки должны быть информированы о возможности увеличения риска возникнове­ния пороков развития и о необходимости, в связи с этим, проведения антенатальной диагностики.

Карбамазепин может снижать терапевтиче­ский эффект пероральных контрацептивных препаратов (необходим подбор альтернатив­ных методов контрацепции).

Во время беременности не следует преры­вать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование забо­левания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод. Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кис­лоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать уве­личению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности реко­мендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики по­вышенной кровоточивости у новорожден­ных женщинам в последние недели бере­менности, а также новорожденным, реко­мендуется назначать витамин К1. Описано несколько случаев эпилептических присту­пов и/или угнетения дыхания, рвоты, диареи и/или гипотрофии у новорожденных, матери которых принимали карбамазепин одновре­менно с другими противосудорожными пре­паратами (возможно, эти реакции представ­ляют собой проявления у новорожденных "синдрома отмены").

Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрация карбамазепина в нем состав­ляет 25-60% от концентрации в плазме кро­ви. Поэтому следует сопоставить преимуще­ства и возможные нежелательные послед­ствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. При продолже­нии грудного вскармливания на фоне приёма карбамазепина следует установить наблюде­ние за ребёнком в связи с возможностью раз­вития побочных реакций (например, выра­женной сонливости, аллергических кожных реакций). У детей, которые получали карба­мазепин антенатально или с грудным моло­ком, описаны случаи холестатического гепа­тита, в связи с чем следует проводить наблюдение за такими детьми с целью диа­гностики побочных эффектов со стороны гепато-билиарной системы.

Определенные виды нежелательных реак­ций, например, со стороны ЦНС (головокру­жение, головная боль, атаксия, сонливость, чувство усталости, диплопия), со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота), а также аллергические кожные реакции, встречаются очень часто или часто, особенно в начале лечения препаратом, или при при­менении чрезмерно высокой первоначальной дозы препарата или при лечении пожилых пациентов.

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата.

Развитие побочных реакций со стороны ЦНМ может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекоменду­ется мониторировать концентрацию актив­ного вещества в плазме крови.

При оценке частоты встречаемости различ­ных побочных реакций использованы сле­дующие градации: "очень часто" - ≥1/10, "ча­сто" - ≥1/100 - <1/10, "нечасто" - ≥1/1000 - <1/100, "редко" - >1/10000 - <1/1000, "очень редко" - <1/10000, в том числе и отдельные сообщения.

Нарушения психики: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, бес­покойство, агрессия, ажитация, дезориента­ция; очень редко - активация психоза.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сон­ливость; часто - головная боль, диплопия; нечасто - аномальные непроизвольные дви­жения (например, тремор, "порхающий" тремор /asterixis/, мышечная дистония, тики), нистагм; редко - дискинезия, глазодвига­тельные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоз, перифе­рическая невропатия, парестезии, парез; очень редко - злокачественный нейролепти­ческий синдром, асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофи­лией, дисгевзия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергический дерма­тит, крапивница, которая может быть значи­тельно выраженной; нечасто - эксфолиативный дерматит; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Сти­венса-Джонсона (в некоторых странах Азии классифицирован как "редко"), токсический эпидермальный некролиз, реакции фотосен­сибилизации, многоформная эритема, узло­ватая эритема, нарушения пигментации ко­жи, пурпура, акне, потливость, алопеция, гирсутизм.

Нарушения со стороны крови и лимфатиче­ской системы: очень часто - лейкопения; ча­сто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, анемия, истинная эритроци­тарная аплазия, мегалобластная анемия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Во время приема препарата может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Од­нако, в связи с тем, что эти состояния возни­кают очень редко, трудно дать количествен­ную оценку риска их возникновения. Из­вестно, что суммарный риск развития агра­нулоцитоза в общей популяции, не получав­шей лечения, составляет 4,7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической ане­мии - 2,0 случая на 1 млн. населения в год.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; ча­сто - сухость во рту; нечасто - диарея, за­пор; редко - боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит холестатиче­ского, паренхиматозного (гепатоцеллюляр­ного) или смешанного типа, деструкция внутрипеченочных желчных протоков с уменьшением их числа, желтуха; очень редко - гранулематозное поражение печени, пече­ночная недостаточность.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - полиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показа­телями функции печени и деструкция внут­рипеченочных желчных протоков с умень­шением их числа (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Мо­гут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень ред­ко - анафилактическая реакция, ангионевро­тический отек, гипогаммаглобулинемия.

При возникновении указанных выше реак­ций повышенной чувствительности приме­нение препарата должно быть прекращено.

Нарушения со стороны сердца: редко - нарушения внутрисердечной проводимости, брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, хроническая сердеч­ная недостаточность, обострение ишемиче­ской болезни сердца.

Нарушения со стороны сосудов: редко - по­вышение или снижение артериального дав­ления; очень редко - коллапс, тромбофлебит, тромбоэмболии (например, тромбоэмболия легочной артерии).

Нарушения со стороны эндокринной систе­мы: часто - отеки, задержка жидкости, уве­личение массы тела, гипонатриемия и сни­жение осмолярности крови вследствие эф­фекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приво­дит к водной интоксикации (гипонатриемии разведения), сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень ред­ко - галакторея, гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - дефицит фолиевой кисло­ты, снижение аппетита; очень редко - острая порфирия (острая интерметтирующая порфирия и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя кожная порфирия).

Нарушения со стороны почек мочевыводя­щих путей: очень редко - тубулоинтерстици­альный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, аль­буминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспус­кание, задержка мочи, расстройства половой функции/эректильная дисфункция, наруше­ния сперматогенеза (уменьшение количества сперматозоидов и их подвижности).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение аккомодации (в том числе не­четкость зрения); очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лаби­ринтные нарушения: очень редко - расстрой­ства слуха, в том числе шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - мышечная слабость; очень редко - нарушение костного метаболизма (снижение в плазме крови со­держания кальция и 25-гидроксихолекальциферола, приводящее к остеомаляции/остеопорозу), артралгии, миалгия, мышечные спазмы, переломы.

Нарушения со стороны дыхательной систе­мы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - реакции гиперчувствительно­сти, характеризующиеся лихорадкой, одыш­кой, пневмонитом или пневмонией.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость.

Лабораторные и инструментальные дан­ные: очень часто - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (вследствие ин­дукции этого фермента в печени), что обыч­но не имеет клинического значения; часто - повышение активности щелочной фосфатазы крови; нечасто - повышение активности трансаминаз; очень редко - повышение внут­риглазного давления, повышение концентра­ции холестерина, включая холестерин липо­протеидов высокой плотности, и триглице­ридов, изменения показателей функции щи­товидной железы - снижение концентрации тироксина (свободной и связанной фракции) и трийодтиронина и повышение концентра­ции тиреотропного гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявления­ми, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови.

Нежелательные явления по данным постмаркетинговых наблюдений (частота неизвест­на):

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса простого герпеса 6 типа.

Нарушения со стороны крови и лимфатиче­ской системы: недостаточность костного мозга.

Нарушения со стороны нервной системы: седация, нарушение памяти.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Нарушения со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и си­стемными проявлениями.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзентематозный пустулез, лихеноидный кератоз, онихомадезис.

Лабораторные и инструментальные дан­ные: снижение плотности костной ткани.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.