Летирам - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 250 мг: Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Таблетки 500 мг: Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой жёлтого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Таблетки 750 мг: Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Таблетки 1000 мг: Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1- пирролидинацетамид), по химической структуре отличается от известных противоэпилеп- тических лекарственных средств (ЛС).

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании результатов экспериментов in vivoи in vitroможно предполагать, что леветирацетам не изменяет основных характеристик клеток и нормальную передачу нервных импульсов. Исследования in vitroпоказали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через гаммааминомасляной кислоты (ГАМК)- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и Р-карболинами. Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул 2А, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект этого препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях парциальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.

У человека активность препарата в отношении как парциальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/ фотопароксизмальная реакция), подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

Леветирацетам является хорошо растворимым веществом с высокой проницаемостью. Фармакинетический профиль линейный с низкой внутри- и межиндивидуальной вариабельностью. Клиренс препарата не изменяется после повторных введений. Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, этнической принадлежности или времени суток. Фармакокинетические профили сопоставимы у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Вследствие полного всасывания с линейным профилем, плазменная концентрация прогнозируема по величине дозы леветирацетама, выраженной как мг/кг массы тела. Таким образом, нет необходимости мониторировать уровень леветирацетама в плазме крови.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций препарата слюна/плазма колеблется от 1 до 1,7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи.

Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови (С_max) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение

Данные о распределении у человека отсутствуют.

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также обнаружены 2 второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксили- рования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы). Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0,6% дозы.

Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита в условиях in vivo не выявлена.

Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкурони- лтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro.Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitroи in vivoпоказывают, что значимой индукции ферментов in vivoне ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от дозы, пути введения и длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг.

95% препарата выводится почками (из них около 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет лишь 0,3% дозы.

Общая велечина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66 и 24% от принятой дозы в течение первых 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией - активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина (КК).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек у этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с КК. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК.

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа - во время диализа. В течение 4- часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте 4-12 лет

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер. После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг Т1/2 у детей 6-12 лет составляет 6 часов. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приема препарата в дозе от 20 до 60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. С_max достигается в течение 0,5-1 ч.

С_max и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный Т1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении следующих состояний:

- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой, у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и у подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены).

- Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);

- заболевания печени в стадии декомпенсации;

- почечная недостаточность.

Беременность

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся в период, предшествующий беременности). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии, её отмена могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Грудное вскармливание

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости его применения в период лактации грудное вскармливание на время приема препарата не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные отсутствуют, возможный риск у человека неизвестен.

По 10 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ//алюминиевой фольги или из ПВХ/ ПВДХ//алюминиевой фольги. 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.