Тирапол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный раствор.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), отличающимся по химической структуре от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Эксперименты invitroи invivoпоказали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования invitroпоказали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов кальция (Са²⁺), частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение Са²⁺ из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и Р-карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях парциальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.

Активность препарата в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция) подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание носит линейный характер, благодаря чему концентрация леветирацетама в плазме крови предсказуема, исходя из принятой дозы препарата, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме крови (С_mах), равная 31 мкг/мл, достигается через 1,3 часа после однократного приема внутрь леветирацетама в дозе 1000 мг, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл.

Максимальная концентрация у детей в возрасте от 4 до 12 лет достигается через 0,5-1,0 ч после приема внутрь леветирацетама в дозе 20-60 мг/кг/сут. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут носит линейный характер.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Объем распределения (V_d) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucbL057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. В условиях invitroлеветирацетам и его основной метаболит не ингибировали основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), а также активность глюкуронил-трансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазы.

Леветирацетам не влиял также на глюкуронирование вальпроевой кислоты invitro.

Выведение

Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7±1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% введенной дозы препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его основного метаболита составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением выделительной функции почек у этой категории пациентов.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети от 4 до 12 лет

Т_1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела. После повторного перорального введения в дозе 20-60 мг/кг массы тела детям 4-12 лет максимальная плазменная концентрация достигается через 0,5-1,0 ч и увеличивается линейно и пропорционально дозе. Средняя величина общего клиренса составляет 1,1 мл/мин/кг.

Дети от 1 месяца до 4 лет

Т_1/2 у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет после однократного перорального введения 20 мг/кг массы тела раствора для приема внутрь в концентрации 100 мг/мл составляет 5,3 ч. Максимальная плазменная концентрация достигается примерно через 1 ч после приема препарата. Средняя величина общего клиренса составляет 1,5 мл/мин/кг.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 1 месяца с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

- Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата; нарушение толерантности к фруктозе;

- детский возраст до 1 месяца (безопасность и эффективность не установлены).

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет); заболевания печени в стадии декомпенсации; почечная недостаточность.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 1000 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности.

В целом эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Женщинам с сохраненной детородной функцией во время лечения леветирацетамом необходимо применять меры контрацепции. Препарат следует назначать во время беременности только в случае крайней необходимости. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в III триместре (до 60% от базовой концентрации, наблюдавшейся до беременности). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. Однако если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение риск/польза лечения должно быть тщательно взвешено относительно важности грудного вскармливания.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями являются назофарингит, сонливость, головная боль, слабость, головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Частота возникновения побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения (в некоторых случаях регистрировалось угнетение костного мозга), нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - лекарственная аллергия с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушения психики: часто - депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, нервозность, раздражительность; нечасто - попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, возбуждение; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезия, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; редко - панкреатит.

Нарушения со стороны печены и желчевыводящих путей: нечасто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - алопеция, экзема, зуд; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - мышечная слабость, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - общая слабость/ утомляемость.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - случайные повреждения.

При одновременном приеме леветирацетама и топирамата повышается вероятность развития анорексии.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Профиль безопасности леветирацетама в целом не отличается в зависимости от возраста (у взрослых и детей), а также не зависит от одобренных показаний к применению (различных вариантов эпилепсии). За исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникают чаще, чем у взрослых, профиль безопасности у детей сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.

У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%).

У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

По 150 мл или 300 мл во флакон коричневого стекла, укупоренный полиэтиленовой навинчивающейся крышкой с защитой от открывания детьми и кольцом контроля первого вскрытия.

Один флакон вместе с инструкцией по применению и мерным шприцем (на 1 мл или 3 мл - для флакона 150 мл, или на 12 мл - для флакона 300 мл) с переходным адаптером помещают в картонную пачку.