Зеницетам - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 250 мг: продолговатые таблетки голубого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Таблетки 500 мг: продолговатые таблетки от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Таблетки 750 мг: продолговатые таблетки от розового до оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Таблетки 1000 мг: продолговатые таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской на обеих сторонах.

Леветирацетам - активное вещество препарата Зеницетам® , является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия остальных противоэпилептических препаратов. Эксперименты in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что леветирацетам не вызывает нарушения основных характеристик клеток и нормальной передачи нервных импульсов.

В исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам влияет на концентрацию Са²⁺ внутри нейронов путем частичного ингибирования кальциевых каналов типа N и уменьшения высвобождения Са²⁺ из нейронов. Кроме того, препарат частично нейтрализует ингибиторный эффект цинка и бета-карболинов на ГАМК- и глицин-зависимые потоки ионов. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам связывается со специфическим центром головного мозга грызунов. Этот центр связывания является белком синаптических пузырьков А2, отвечающим за слияние пузырьков и высвобождение нейромедиаторов. Леветирацетам и его аналоги обладают выраженной аффинностью к белку синаптических пузырьков А2, коррелирующей с их противосудорожной активностью в модели аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических пузырьков А2, по-видимому, вносит вклад в противоэпилептический механизм действия этого препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорожных припадков в различных моделях парциальных и первично генерализованных судорожных припадков у животных, не оказывая при этом просудорожного эффекта. Его основной метаболит не обладает активностью. У человека активность препарата как при парциальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформных разрядах/фотопароксизмальном ответе) подтвердила широкий профиль фармакологической активности леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Вспомогательная терапия парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией.

Эффективность леветирацетама у взрослых пациентов была продемонстрирована в трех двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях при использовании в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/сут, разделенных на 2 приема; длительность терапии при этом составляла до 18 недель. В анализе объединенных данных доли пациентов, достигших снижения частоты парциальных припадков в неделю на 50 % от исходного уровня и более при использовании постоянных доз (12/14 недель) составили 27,7 %, 31,6 % и 41,3 % пациентов, получавших леветирацетам в дозах 1000, 2000 и 3000 мг/сут соответственно и 12,6 % пациентов, получавших плацебо.

Применение в педиатрической популяции

Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 198 пациентов, которые получали препарат в течение 14 недель. В данном исследовании пациенты получали леветирацетам в фиксированной дозе 60 мг/кг в сутки (разделенной на 2 приема).

У 44,6 % пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось снижение частоты парциальных припадков в неделю на 50 % от исходного уровня или более. При продолжении терапии препаратом в течение длительного времени было показано, что у 11,4 % пациентов не отмечалось судорог в течение минимум 6 месяцев, у 7,2 % - в течение минимум 1 года.

Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 116 пациентов, которые получали препарат в течение 5 дней. В данном исследовании пациентам назначались суточные дозы раствора для применения внутрь 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг в сутки на основании схемы титрования в зависимости от возраста. В данном исследовании использовались доза 20 мг/кг/сут с повышением до 40 мг/кг/сут для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев и доза 25 мг/кг/сут с повышением до 50 мг/кг/сут для младенцев и детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет. Общая суточная доза вводилась в два приема.

Первичная мера эффективности представляла собой частоту ответа (процент пациентов со снижением средней суточной частоты судорожных припадков от исходного уровня на 50% и выше), оцениваемую замаскированным способом центральным учреждением по 48-часовой видео ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, имевших по меньшей мере 24 часа видео ЭЭГ в исходном и оцениваемом периодах. 43,6 % пациентов, получавших лечение леветирацетамом и 19,6 % пациентов, получавших плацебо были расценены как ответившие на лечение. Результаты согласуются по возрастной группе. При продолжении терапии препаратом в течение длительного времени было показано, что у 8,6 % пациентов нс отмечалось судорог в течение минимум 6 месяцев, у 7,8 % - в течение минимум 1 года.

Монотерапия для лечения парциальных судорожных припадков (с вторичной генерализаций и без таковой) у пациентов в возрасте 16 лет и старше с впервые выявленной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании с параллельными группами, предназначенном для демонстрации не меньшей эффективности в сравнении с карбамазепином в лекарственной форме с контролируемым высвобождением (CR); в исследование было включено 576 пациентов в возрасте от 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. У пациентов должны были отмечаться только парциальные судорожные припадки (без проведения провокации) или генерализованные тонико-клонические судороги. Пациенты были рандомизированы для приема карбамазепина CR (в дозе от 400 мг/сут до 1200 мг/сут) или леветирацетама (в дозе от 1000 мг/сут до 3000 мг/сут); длительность терапии составляла до 121 недели (в зависимости от ответа на лечение).

Отсутствие судорожных припадков в течение 6 месяцев отмечалось у 73,0 % пациентов, получавших леветирацетам, и 72,8 % пациентов, получавших карбамазепин CR; скорректированное абсолютное различие между препаратами составило 0,2 % (95%-ный доверительный интервал: 7,8-8,2). Более половины пациентов демонстрировали отсутствие судорожных припадков в течение 12 месяцев (56,6 % и 58,5 % пациентов, получавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем условия клинической практики, сопутствующий противоэпилептический препарат можно было отменить лишь у ограниченного числа пациентов, демонстрирующих ответ на вспомогательную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Вспомогательная терапия миоклонических судорожных припадков у взрослых и у подростков с 12 лет страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании длительностью 16 недель, включавшем пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с миоклоничсскими судорожными припадками в виде различных синдромов. У большинства из них был установлен диагноз ювенильной миоклонической эпилепсии.

В этом исследовании леветирацетам вводили в дозе 3000 мг/сут, разделенной на 2 приема. У 58,3 % пациентов, получавших леветирацетам, и 23,3 % пациентов, получавших плацебо, отмечалось уменьшение количества дней в неделю, в которые регистрировались миоклонические судороги, минимум на 50 %. При продолжении терапии препаратом в течение длительного времени у 28,6 % пациентов не отмечались миоклонические судороги в течение минимум 6 месяцев, а у 21,0 % - в течение минимум 1 года. Вспомогательная терапия первично генерализованных тонико-клонических судорожных припадков у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании длительностью 24 недели, в которое включали взрослых, подростков и ограниченное количество детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией е первично генерализованными тонико-клоническими судорожными припадками в виде различных синдромов (ювенильной миоклонической эпилепсии, ювенильной абсанс-эпилепсии, детской абсанс-эпилепсии и эпилепсии с большими судорожными припадками при пробуждении). В данном исследовании леветирацетам вводили в дозе 3000 мг/сут взрослым и подросткам и 60 мг/кг в сутки детям, разделенной на 2 приема.

Снижение частоты первично генерализованных тонико-клонических судорожных припадков в неделю на 50 % или более отмечалось у 72,2 % пациентов, получавших леветирацетам, и 45,2 % пациентов, получавших плацебо. При продолжении терапии препаратом в течение длительного времени у 47,4 % пациентов не отмечалось тонико-клонических судорог в течение минимум 6 месяцев, а у 31,5 % - в течение минимум 1 года.

Леветирацетам представляет собой вещество с высокой растворимостью и высокой степенью проницаемости. Фармакокинетический профиль характеризуется линейностью и низкой интра- и межиндивидуальной вариабельностью. При многократном приеме препарата клиренс его не изменяется. Доказательств значимого влияния пола, расы или циркадных ритмов не получено. Также не выявлено различий фармакокинетического профиля у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Вследствие полного и линейного всасывания концентрацию препарата в плазме крови можно рассчитать исходя из принятой внутрь дозы лсветирацетама. выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому нет необходимости проводить мониторинг концентрации леветирацетама в плазме крови.

У взрослых и детей была продемонстрирована значимая корреляция между концентрациями препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентрации в слюне/плазме для пероральной таблетированной лекарственной формы и через 4 часа посде введения дозы для лекарственной формы в виде раствора для приема внутрь составляло от 1 до 1,7).

Взрослые и подростки

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность при пероральном приеме приближается к 100 %.

Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 часа после введения. Равновесное состояние достигается через 2 дня после введения в режиме 2 раза в сутки. Максимальные концентрации (C_max) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл при однократном и многократном введении препарата в дозе 1000 мг 2 раза в сутки соответственно.

Степень всасывания не зависит от дозы и она не изменяется под влиянием пищи.

Распределение

Данные о распределении препарата в тканях человека отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его основной метаболит не связываются с белками плазмы в значимой степени (< 10 %).

Объем распределения леветирацетама приблизительно соответствует 0,5-0,7 л/кг, это значение близко к общему объему воды в организме.

Биотрансформация

Леветирацетам в организме человека не подвергается экстенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма препарата (24 % от дозы) - это ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита препарата (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы имеет место в поддающейся измерению степени в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически не активен.

Также обнаружены два метаболита, содержащихся в небольшом количестве. Один из них был образован путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), другой - путем разрыва данного кольца (0,9 % от дозы). Другие неустановленные метаболиты составляют всего 0,6 % введенной дозы.

Взаимное преобразование энантиомеров in vivo не наблюдалось ни для леветирацетама, ни для его первичного метаболита.

In vitro леветирацетам и его основной метаболит не являются ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2Л6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 И UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Помимо этого, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты.

В культуре генатоцитов человека леветирацетам не оказывал или оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные о взаимодействии in vitro и in vivo с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что значимая индукция ферментов in vivo не ожидается. Таким образом, взаимодействие леветирацетама с другими веществами или их действие на леветирацетам маловероятны.

Элиминация

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы у взрослых составлял 7 ± 1 час и не менялся при изменении дозы, пути введения или при многократном приеме препарата. Среднее значение общего клиренса составило 0,96 мл/мин/кг.

Основным путем выведения препарата является экскреция с мочой, в среднем 95 % дозы (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). Выделение через кишечник составляет только 0,3 % введенной дозы.

Суммарное выделение с мочой леветирацетама и его основного метаболита в течение первых 48 часов составляет 66 % и 24 % от дозы соответственно.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на выведение леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей частичной реабсорбцией в канальцах; при этом основной метаболит выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации.

Элиминация леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пожилые пациенты

У лиц пожилого возраста T_1/2, препарата увеличивается приблизительно на 40 % (10-11 часов). Это связано со снижением функции ночек в данной популяции.

Пациенты с нарушением функции почек

Значения явного общего клиренса и леветирацетама, и его основного метаболита коррелировали со значениями клиренса креатинина. Поэтому у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама исходя из значений клиренса креатинина.

У взрослых пациентов с анурией в терминальной стадии почечной недостаточности T_1/2, составлял приблизительно 25 и 3,1 часа в периоды между и во время сеансов диализа соответственно.

Во время стандартного 4-часового сеанса диализа удаляется 51 % леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести существенные изменения клиренса леветирацетама не отмечались. У большинства пациентов с тяжелым нарушением функции печени клиренс леветирацетама снижался более чем на 50 % в связи с сопутствующим нарушением функции почек.

Применение в педиатрической популяции

Дети (от 4 до 12 лет)

После однократного приема внутрь леветирацетама в дозе 20 мг/кг у детей (в возрасте от 6 до 12 лет), страдающих эпилепсией, T_1/2, составил 6,0 часа. Значение явного клиренса, скорректированное по массе тела, было приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией.

У детей, страдающих эпилепсией (в возрасте 4-12 лет), леветирацетам при многократном приеме внутрь в дозе 20-60 мг/кг/сут всасывался быстро. C_max в плазме отмечалась через 0,5-1 час после введения. Повышение значений максимальной концентрации в плазме и площади под кривой имело линейный характер и было пропорциональным введенной дозе. T_1/2, составлял приблизительно 5 часов. Явный общий клиренс составлял 1,1 мл/мин.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

У страдавших эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) после однократного введения раствора для приема внутрь (100 мг/мл) в дозе 20 мг/кг леветирацетам быстро всасывался, и максимальные концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час. Результаты исследования фармакокинетики указывают па то, что T_1/2 препарата (5,3 часа) был меньше, чем у взрослых (7,2 часа), а явный клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяции фармакокинетического анализа, проведенного у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, масса тела значимо коррелировала с явным клиренсом (клиренс повышался с повышением массы тела) и явным объемом распределения. Возраст также оказывал влияние па оба параметра. Данный эффект был более выражен у младенцев более младшего возраста и уменьшался с увеличением возраста, исчезая к 4 годам.

В обоих популяционных фармакокинетических анализах обнаруживалось 20%-ное повышение явного клиренса леветирацетама при его совместном введении с другими противоэпилептическими препаратами, обладающими потенциалом индукции изоферментов системы цитохрома Р450.

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении:

- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

- парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет, страдающих эпилепсией;

- миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность, к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;

Дети с массой тела менее 25 кг (невозможность точного дозирования);

Дети до 6 лет (препарат в данной лекарственной форме не адаптирован для применения у детей младше 6 лег).

Результаты нескольких постмаркетинговых проспективных исследований, полученные у более чем 1000 беременных женщин, принимавших леветирацетам в качестве монотерапии в течение первого триместра беременности, не подтвердили существенного увеличения риска появления у плода серьезных врожденных пороков развития, однако полностью тератогенное воздействие леветирацетама на плод исключить нельзя. Терапия с одновременным применением нескольких прогивоэпилептических лекарственных средств связана с более высоким риском появления врожденных пороков развития у плода, чем при применении одного препарата, поэтому монотерапию следует рассматривать как предпочтительный способ лечения в период беременности. Результаты исследований на животных доказали наличие репродуктивной токсичности при применении высоких доз леветирацетама.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать беременным и женщинам детородного возраста, не использующим адекватные методы контрацепции, за исключением клинически обоснованных случаев. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама, так же, как и других прогивоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60 % от базовой концентрации до начала беременности). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью, как матери, так и плода.

В исследованиях на животных влияния на фертильность выявлено не было. Данных клинических исследований нет.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у матери превышают потенциальный риск для плода.

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.