Леветирацетам - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Для дозировки 250 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочке белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировок 500 мг и 1000 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомера-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

На основании проведенных исследований invitroи invivoпредполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервных клеток и нормальной нейротрансмиссии.

Исследования invitroпоказали, что леветирацетам уменьшает содержание Ca²⁺ в нейроне за счет ослабления тока ионов через Са²⁺ каналы N-типа и снижения высвобождения Са²⁺ из интранейрональных депо. Леветирацетам также частично нивелирует вызванное низком и бета-карболинами снижение ионных токов через каналы, сопряженные с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с белком 2А мембраны синаптических пузырьков нейронов мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект этого препарата.

Фармакодинамические эффекты: леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях парциальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен. У человека активность препарата в отношении как парциальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

Леветирацетам является хорошо растворимым веществом с высокой проницаемостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. Клиренс препарата не изменяется после повторных введений. Не наблюдается зависимости фармакокинетики от пола, этнической принадлежности или времени суток.

Всасывание. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается через 3,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, C_maxдостигается через 0,5-1 ч.

Распределение. Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (V_d) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм. Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита (ucbL057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Основной метаболит ucbL057 фармакологически неактивен. Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), другой - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% дозы). Оптической изомерации леветирацетама и его основного метаболита в условиях invivoне выявлено. Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу invitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывает слабое влияние или вовсе не влияет на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином invitroи invivoпоказывают, что значимой индукции ферментов invivoне ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение. Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от дозы, пути введения и длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucbL057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК.

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте 4-12 лет

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер. После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг Т_1/2 у детей составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией. После длительного приема препарата в дозе от 20 до 60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей быстрая. С_max достигается в течение 0,5-1 ч.

C_maxи площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный Т_1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс - 1,1 мл/мин/кг.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лете идиопатической генерализованной эпилепсией.

-Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;

-детский возраст до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены).

-Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);

-заболевания печени в стадии декомпенсации;

-почечная недостаточность.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 1000 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности.

В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности, а также у фертильных женщин, не применяющих надежные методы контрацепции, за исключением случаев крайней необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме.Лечение беременных леветирацетамом следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью, как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

На основании данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения леветирацетама наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до< 1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: агранулоцитоз, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ

Часто: анорексия.

Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела.

Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики

Часто: депрессия, изменения настроения, враждебность, агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, тревога.

Нечасто: спутанность сознания, ажитация, галлюцинации, эмоциональная нестабильность, психотические нарушения, попытки самоубийства и суицидальные мысли, поведенческие расстройства, гневливость, панические атаки, переменчивость настроения.

Редко: завершенное самоубийство, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: судороги, головокружение, тремор, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: парестезии, амнезия, нарушение координации/атаксия, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания.

Редко: гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны органа слуха

Часто: вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Часто: кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит, изменения функциональных печеночных проб.

Редко: печеночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов

Часто: кожная сыпь.

Нечасто: экзема, зуд, алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: мышечная слабость, миалгия.

Инфекции и инвазии

Очень часто: назофарингит.

Редко: инфекции.

Общие расстройства

Нечасто: астения, усталость, случайные травмы.

Риск анорексии выше при совестном применении леветирацетама с топираматом.

В плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей (пациенты в возрасте 4-16 лет) был сопоставим с таковым у взрослых, за исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаше, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4-16 лет такие нежелательные реакции как рвота (очень часто - 11,2%), ажитация (часто- 3,4%), изменения настроения (часто - 2,1%), эмоциональная лабильность (часто- 1,7%), агрессия (часто - 8,2%), нарушение поведения (часто - 5,6%) и летаргия (часто - 3,9 %) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах.

Оценка когнитивных и нейропсихологических эффектов леветирацетама у детей 4-16 лет с парциальными судорогами (по данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований профиля безопасности) показала, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале "Внимание и память Лейтер-Р" (Leiter-RAttentionandMemory), шкале "Комплексное наблюдение за памятью" (MemoryScreenComposite). Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетам а возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента- "Опросник поведения детей Ахенбаха" (AchenbachChildBehaviorChecklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно, в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

В сухом защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.