Меропенем - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения. Относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий). Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) практически не различаются. Тесты in vitro показывают синергидное действие меропенема с различными антибиотиками. Тесты in vitroи in vivoпоказывают пост-антибиотический эффект меропенема.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии.

Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы:Enterococcus faecalis (исключая ванкомицин-резистентные штаммы), Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные)²; Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительные), включая Staphylococcus epidermidis; Streptococcus agalactiae (группа В), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. contellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes (группа A).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp. (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium ^1,3

Грамотрицательные аэробы:Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumonia.

¹возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью;

²все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему;

³уровень резистентность составляет ≥50% в одной или нескольких странах ЕС

При внутривенном введении 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация (C_max) составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг около 23 мкг/мл, для дозы 1000 мг около 49 мкг/мл. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для С_max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") нет. При увеличении дозы с 250 мг до 2000 мг плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг С_max около 52 мкг/мл, 1000 мг около 112 мкг/мл. Максимальные концентрации в плазме при внутривенном введении 1000 мг препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл, соответственно.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.

Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30- минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличивался до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость у пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, достаточных для обеспечения бактерицидного действия в отношении большинства бактерий.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час. Связывание с белками плазмы примерно 2 %.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1000 мг каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Таким пациентам требуется коррекция дозы. Меропенем выводится при гемодиазиле с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом.

Печеночная недостаточность

У пациентов с заболеваниями печени фармакокинетика меропенема не изменяется.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные одним или несколькими чувствительными к препарату микроорганизмами:

-пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;

-инфекции мочевыводящей системы;

-инфекции брюшной полости;

-инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;

-септицемия;

-инфекции кожи и ее структур;

-менингит.

Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Повышенная чувствительность к меропенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.

Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам).

Детский возраст до 3 месяцев.

-Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами;

-пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно с колитами.

Применение меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Препарат не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода.

В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача. Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Препарат не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо отмене препарата.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: характеризуется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Система кроветворения*: часто - тромбоцитоз; нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**; редко - судороги.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в плазме крови; нечасто - запор**, холестатический гепатит**; очень редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, зуд кожи, крапивница; очень редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, проявление анафилаксии.

4 года. Не использовать препарат по истечении срока годности.