Меропенем - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β-лактамаз и значительной аффинностью к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

¹ Порог чувствительности для Streptococcus pneumonia и Haemophilus influenzae, при менингите - 0,25 мг/л.

² Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.

³ Значения, используемые только при менингите.

⁴ Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.

⁵ Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии.

Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis¹, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)², род Staphylococcus (метициллинчувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В, группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedins), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A.

Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительныеанаэробы:

Clostridium perfringens,Peptoniphilus asaccharolyticus, родPeptostreptococcus(включаяP. micros, P. anaerobicus, P. magnus).

Грамотрицательныеанаэробы:

Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium¹

Грамотрицательные аэробы:

РодAcinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Другиевозбудители:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

1 -Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

2 - Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Максимальная концентрация меропенема при внутривенном введении в течение 30 мин в плазме крови равна примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.

Однако в отношении максимальной концентрации (С_mах) и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.

При внутривенной болюсной инъекции меропенема в течение 5 мин максимальная концентрация препарата в плазме составляет примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.

Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до 1 мкг/мл и ниже.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.

Связывание с белками плазмы примерно 2%.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная экскреция с мочой. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у пациентов с нормальной функцией печени.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в грудное молоко, в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Лица пожилого возраста

У пожилых лиц выявлено снижение клиренса меропенема, которое коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина.

Препарат Меропенем показан для лечения у детей старше 3 месяцев и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

-пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;

-инфекции мочевыводящей системы;

-инфекции брюшной полости;

-инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;

-инфекции кожи и ее структур;

-менингит;

-септицемия.

Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Гиперчувствительность к меропенему, другим препаратам группы карбапенемов, гиперчувствительность к вспомогательным веществам, выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам), а также другим бета-лактамным антибиотикам; детский возраст до 3 месяцев.

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами; у пациентов с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающих колитами.

Беременность

Данные по безопасности и эффективности меропенема у женщин в период беременности отсутствуют. Меропенем может применяться во время беременности, только в тех случаях, когда потенциальное преимущество от его применения у матери оправдывает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Меропенем выделяется с грудным молоком. Меропенем не должен назначаться в период лактации, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В целом препарат хорошо переносится. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.

Частота побочных реакций приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным оценить частоту возникновения не представляется возможным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитоз; нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения; редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, обморок*, галлюцинации*, депрессия*, тревожность*, повышенная возбудимость*, бессонница*; редко - судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто - запор*, холестатический гепатит*; очень редко - псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек, проявления анафилаксии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечная недостаточность*, остановка сердца*, тахикардия*, брадикардия*, инфаркт миокарда*, снижение или повышение артериального давления*, тромбоэмболия ветвей легочной артерии*.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ*.

Прочие: часто - местные реакции (воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения); редко - вагинальный кандидоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

*- причинно-следственная связь с приемом препарата Меропенем не установлена.