Пропинем - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

От белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.

Антибиотик для парентерального применения из группы карбапенемов, оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллин-связывающими белками (ПСБ).

В отличие от имипенема практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1) и, соответственно, не образуются нефротоксичные продукты распада.

Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК).

Механизм развития резистентности

Резистентность бактерий к меропенему может развиваться вследствие: снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (за счет уменьшения количества пориновых каналов), снижения сродства к целевым ПСБ, увеличения эффлюкса и выработки бета-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы. Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными препаратами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, обусловленная механизмом действия, отсутствует. Однако в случае если механизм резистентности обусловлен нарушением проницаемости клеточной стенки и/или эффлюксом, у бактерий может развиваться резистентность к лекарственным препаратам, принадлежащим к разным классам.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

¹Порог чувствительности для Streptococcuspneumoniaeи Haemophilusinfluenzaeпри менингите - 0,25 мг/л.

²Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.

³Значения, используемые только при менингите.

⁴Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.

⁵ Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий.

Тесты invitroпоказывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах invitroи invivoпоказано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Патогены, чувствительные к меропенему:

-Грамположительные аэробы:

Enterococcusfaecalis¹(за исключением ванкомицин-устойчивых штаммов), Staphylococcusaureus(метициллин-чувствительный)², Staphylococcusspp.(метициллин-чувствительный), включая Staphylococcusepidermidis, Streptococcusagalactiae(группа В), группа Staphylococcusmilleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcuspneumoniae, Streptococcuspyogenes(группа A).

-Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

-Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus spp.(включая P. micros, P anaerobius, P. magnus).

-Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroidescaccae, Bacteroidesfragilis, Prevotellabivia, Prevotelladisiens.

Патогены, для которых возможна приобретенная резистентность:

-Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium¹

-Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacterspp., Burkholderiacepacia, Pseudomonasaeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

- Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonasmaltophilia, Legionellaspp.

Другие возбудители: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

¹Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

²Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Всасывание

При внутривенном введении 250 мг меропенема в течение 30 мин максимальная концентрация (С_mах) составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг - около 23 мкг/мл, для дозы 1 г - около 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для С_mах и AUC(площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.

При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 500 мг - С_mах около 52 мкг/мл, 1 г - около 112 мкг/мл.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается.

Распределение

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации препарата и составляет приблизительно 2%.

После быстрого введения (не более 5 минут) меропенема его фармакокинетика соответствует биэкспоненциальной. После инфузионного введения на протяжении 30 минут это соответствие становится менее очевидным.

Меропенем проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе легочную ткань, секрет бронхов, желчь, спинномозговую жидкость, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышечную ткань и перитонеальный экссудат.

Метаболизм

Метаболизм меропенема происходит путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита.

Выведение

Меропенем выводится преимущественно почками - около 70% (50-75%) дозы препарата в неизмененном виде в течение 12 часов, остальные 28% - в виде микробиологически неактивного метаболита. Около 2% дозы препарата выводится кишечником. У здоровых пациентов период полувыведения (Т_1/2) составляет 1 час.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры меропенема сходны с таковыми у взрослых. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом, ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика меропенема не изменяется.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов (от 65 до 80 лет) снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением КК. Необходимость коррекции дозы отсутствует за исключением случаев умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

- инфекции нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии, включая госпитальные);

-внутрибрюшные инфекции (в том числе осложненный аппендицит, перитонит);

-инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит, пиелит);

-инфекции органов малого таза (в том числе эндометрит, пельвиоперитонит);

-бактериальный менингит;

- инфекции кожи и мягких тканей (в том числе рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

-септицемия;

-подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение) в виде монотерапии или комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.

Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

Гиперчувствительность к меропенему или вспомогательным веществам; гиперчувствительность к другим препаратам группы карбапенемов; выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам); детский возраст до 3-х месяцев.

При одновременном применении с нефротоксичными препаратами; у пациентов с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающих колитами.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Частота побочных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидоз ротовой полости, вагинальный кандидоз.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - тромбоцитемия; нечасто - эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения; частота неизвестна - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезии, обморок*, галлюцинации*, депрессия*, тревожность*, повышенная возбудимость*, бессонница*; редко - судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто - запор*, холестатический гепатит*; частота неизвестна - псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в крови; нечасто - повышение уровня билирубина в крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница; частота неизвестна - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение концентрации креатинина и мочевины в крови.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердечная недостаточность*, остановка сердца*, тахикардия*, брадикардия*, инфаркт миокарда*.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоэмболия ветвей легочной артерии*, снижение или повышение артериального давления*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - воспаление, боль; нечасто - тромбофлебит; частота неизвестна - боль в месте введения.

* причинно-следственная связь с применением препарата не установлена.

1000 мг меропенема в бесцветном стеклянном флаконе вместимостью 30 мл, закрытом резиновой пробкой, обжатой алюминиевым колпачком.

Каждый флакон в пачке картонной вместе с инструкцией по применению.

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.