Лекарственная форма
порошок для приготовления раствора для внутривенного введенияСостав
Состав на 1 флакон:
Активное вещество - меропенема тригидрат (в пересчете на меропенем) - 1,0 г;
Вспомогательное вещество - натрия карбонат - 0,22 г
Описание
Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.Фармакотерапевтическая группа
антибиотик-карбапенемФармакодинамика
Меропенем - антибиотик из группы карбапенемов для парентерального введения. Практически не разрушается в почечных канальцах дегидропептидазой-1 (не нуждается в сочетании с циластатином - специфическим ингибитором дегидропептидазы-1). Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллин- связывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 и меньше. Тесты in vitroпоказывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitroи in vivoпоказано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшения сродства к целевым пенициллинсвязывающим белкам; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.| Категория возбудителя | Диаметр зоны, мм |
| Чувствительный | ≥14 |
| Промежуточный | 12-13 |
| Резистентный | ≤11 |
В следующей таблице приведены принятые в Европейском Союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении бактериальных патогенных микроорганизмов в клинических условиях.
| Патогенные микроорганизмы | Чувствительность, мг/л | Резистентность, мг/л |
| Enterohacteriaceae | ≤2 | >8 |
| Pseudomonas | ≤2 | >8 |
Acinetohacter | ≤2 | >8 |
| Streptococcusгрупп А, В, C, G | ≤2 | >2 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤2 | >2 |
| Другие стрептококки | 2 | 2 |
| Enterococcus5 | - | - |
| Staphylococcus2 | ||
| Haemophilus influenzae1 Moraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
| Neisseria meningitidis2, 3 | ≤0,25 | >0,25 |
| Грамположительные анаэробы | ≤2 | >8 |
| Грамотрицательные анаэробы | ≤2 | >8 |
| Неспецифические пороговые значения4 | ≤2 | >8 |
1 - порог чувствительности для Streptococcus pneumoniaeи Haemophilus influenza при менингите - 0,25 мг/л.
2 - штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводят повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.
3 - значения, используемые только при менингите.
4 - для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенных микроорганизмов.
5 - тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.
Меропенем активен в отношении следующих клинически значимых микроорганизмов:
грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis1; Staphylococcus aureus(метициллин-чувствительный)2 ; родStaphylococcus(метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidlis; Streptococcus agalactiaeгруппы В; группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedins); Streptococcus pneumonia; Streptococcus pyogenesгруппы A.
грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freundii; Citrobacter koseri; Enterobacter aerogenes; Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenza; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumonia; Morganella morganii; Neisseria meningitides; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Serratia marcescens.
грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens; Peptoniphilus asaccharolyticus; pod Peptostreptococcus(включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
грамотрицательные анаэробы:
Bacteroides caccae; Bacteroides fragilis; Prevotella bivia; Prevotella disiens.
Патогенные микроорганизмы, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:
грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium1
грамотрицательные аэробы:
poд Acinetobacter; Burkholderia cepacia; Pseudomonas aeruginosa.
Патогенные микроорганизмы, обладающие природной резистентностью:
грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophilia; Legionella spp.
другие возбудители:
Chlamidophila pneumoniae; Chlamidophila psittaci; Coxiella burnetii; Mycoplasma pneumoniae.
1 - возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2 - все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.
Фармакокинетика
При внутривенном введении 0,5 и 1 г в течение 30 мин максимальные концентрации в плазме крови - около 23 мкг/мл и 49 мкг/мл, соответственно. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) нет. При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.
При внутривенном болюсном введении в течение 5 мин 0,5 г максимальная концентрация в плазме составляет около 52 мкг/мл, 1 г - около 112 мкг/мл. Уже через 6 час после внутривенного введения 0,5 г концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Связь с белками плазмы около 2 %.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов (в т.ч. меропенема) может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии здоровым добровольцам двух доз 0,5 г и 2 г каждые 8 час значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает минимальную ингибирующую концентрацию для чувствительных микроорганизмов (МИК), и интервалом дозирования; за МИК принято значение, равное 4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении тех же доз методом 3-х часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43% и 73%, соответственно для 0,5 г и 2 г. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения 1 г меропенема в течение 10 мин превышала МИК 4 мкг/мл для 42 % интервала дозирования, по сравнению с 59% при 3-х часовой инфузии той же дозы препарата.
Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т. ч. в спинномозговую жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5-1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.
Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита. Период полувыведения - около 1 ч, у детей до 2 лет - около 1,5-2,3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.
Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 0,5 г препарата.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина, поэтому необходима коррекция дозы и интервала между введениями.
У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом.
Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность
Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания (монотерапия или в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами), вызванные одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- инфекции нижних дыхательных путей (пневмонии, включая госпитальные);
-внутрибрюшные инфекции (осложненный аппендицит, перитонит);
-инфекции мочевыводящей системы (пиелонефрит, пиелит);
- инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
-инфекции органов малого таза (эндометрит, пельвиоперитонит);
-бактериальный менингит;
-септицемия;
- эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми лекарственными средствами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами с нейтропенией.
Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к меропенему и другим компонентам препарата, выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам), детский возраст до 3-х мес.
С осторожностью
При одновременном применении с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающих колитами.
Беременность и лактация
Применение препарата при беременности возможно только по строгим показаниям после тщательной оценки лечащим врачом соотношения пользы для матери и риска для плода.
При необходимости назначения препарата грудное вскармливание следует прервать.
Побочные эффекты
В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко ≤1/10000).
Со стороны пищеварительной системы:
часто: тошнота, рвота, диарея; повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови
нечасто: запор**, холестатический гепатит**
очень редко: псевдомембранозный колит
Со стороны мочевыделительной системы:
нечасто: повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови
Со стороны кожных покровов:
нечасто: сыпь, крапивница, кожный зуд,
очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны иммуннойсистемы:
очень редко: ангионевротический отек, проявления анафилаксии
Со стороны нервной системы:
нечасто:головнаяболь,парестезия,обморок**,галлюцинации**,депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**
редко: судороги
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
нечасто:сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления**, тромбоэмболия легочной артерии**
Со стороны дыхательной системы:
нечасто: диспноэ**
Со стороны органов кроветворения*:
часто: тромбоцитоз
нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения
редко: лейкопения, нейтропения,агранулоцитоз
очень редко: гемолитическая анемия
Прочие:
часто: местные реакции - воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения
редко: вагинальный кандидоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта
*Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, атак же случаях снижения частичного тромбопластинового времени.
* Причинно-следственная связь с приёмом препарата не установлена. Побочные эффекты наблюдали в исследовании, включавшем 2904 иммунокомпетентного взрослого пациента, получавшего терапию меропенемом (500 мг или 1000 мг каждые 8 ч) вследствие инфекций, не затрагивающих центральную нервную систему. У 36-ти пациентов терапия была прекращена вследствие нежелательных явлений. В 5-ти случаях не исключена связь летального исхода с проводимой терапией. На фоне тяжелого состояния пациентов, многочисленных заболеваний и множественной сопутствующей терапии другими лекарственными препаратами, не представлялось возможным сделать вывод о связи побочного эффекта с терапией препаратом.
Форма выпуска/дозировка
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 1,0 г.Упаковка
По 1,0 г активного вещества (меропенема) в стеклянные флаконы вместимостью 20 или 30 мл герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые алюминиевыми или комбинированными колпачками.
1 флакон с инструкцией по применению помещают в индивидуальную пачку из картона.
5 флаконов с инструкций по применению в количестве 5 штук помещают в коробку из картона.
10 флаконов с инструкций по применению в количестве 10 штук помещают в коробку из картона.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Регистрационный номер
ЛП-001718