Ставудин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 30 мг: Твердые желатиновые капсулы № 2, корпус светло-оранжевого цвета, крышечка темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами “36"; на крышечке имеется надпись черными чернилами “С”.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок белого или почти белого цвета. Дозировка 40 мг: Твердые желатиновые капсулы № 1, корпус темно-оранжевого цвета, крышечка темно-оранжевого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами “37”; на крышечке имеется надпись черными чернилами “С”.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Ставудин (2'3'-дидегидро-3'-дезокситимидин) - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'- гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы р и у и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК. Изучение подавляющей активности ставудина в комбинации с зидавудином in vitro показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Причем превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, замедляя активность ставудина. Учитывая это, комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется. По данным исследований in vitro, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии препаратов доксорубицина и рибаварина. Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4+ клеток, что вызвано снижением активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и уменьшением концентрации ВИЧ РНК.

Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. При наличии мутации гена ВИЧ-1 (особенно M41L и T215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов применение ставудина не рекомендуется.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внутрь дозы максимальная концентрация препарата (Cmax) в плазме крови наблюдается менее чем через 1 час. Значения Cmax возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.

Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак, заметно не изменялась.

Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спинномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31 -45%).

Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным. После приема внутрь период полувыведения препарата составляет 1.44 часа и не зависит от дозы.

Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с клубочковой фильтрацией. Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125-2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. Период полувыведения составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась. Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется коррекция дозы.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг (в составе комбинированной терапии с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы) только тогда, когда, другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы. Длительность терапии должна быть ограничена кратчайшими сроками.

Повышенная чувствительность к ставудину и/или компонентам препарата;

Дети с массой тела менее 30 кг;

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин;

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Одновременное применение с зидовудином.

Алкоголизм; хроническая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина более 50 мл/мин); печеночная недостаточность; периферическая нейропатия (в том числе в анамнезе), панкреатит, повышенный риск развития лактат-ацидоза; одновременное применение с диданозином, доксорубицином, рибавирином.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением ставудина:

Периферическая нейропатия, лактат-ацидоз (в том числе со смертельным исходом), панкреатит (в том числе со смертельным исходом), гепатит, стеатоз печени, печеночная недостаточность (в том числе со смертельным исходом), липоатрофия.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении ставудина в виде комбинированной терапии в соответствии с общепринятой классификацией:

Очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10); нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ставудин+ламивудин+эфавиренз:

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия;

Со стороны органов пищеварения: часто - диарея, абдоминальные боли, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия. липодистрофия; нечасто - лактат- ацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия;

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия. миалгия;

Со стороны нервной системы: часто - депрессия, периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность;

Со стороны колеи и подколсиой клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница. Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения. Ставудинламивудин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль;

Ставудин+диданозин+индинавир:

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота;

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая нейропатия, парестезия, периферический неврит;

Со стороны колеи и подколсиой клетчатки: очень часто - сыпь.

Постмаркетинговые данные о побочных эффектах, зарегистрированных при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения:

Редко - анемия. Очень редко - нейтропения. частота неизвестна: - макроцитоз, тромбоцитопения;

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия, бесссимптомная гиперлактатемия: редко - лактат-ацидоз, анорексия;

Со стороны эндокринной системы: редко - гипергликемия; очень редко - сахарный диабет;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия; редко - панкреатит, рвота.

Со стороны печени: редко - стеатоз печени, гепатит, желтуха; очень редко - печеночная недостаточность;

Со стороны нервной системы: часто - периферические неврологические симптомы, включая периферическую нейропатию, парестезию и периферический неврит; головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, патологическое мышление, сонливость; очень редко - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактат-ацидозе);

Со стороны психики:часто - депрессия; редко - повышенная возбудимость,

эмоциональная лабильность.

Со стороны колеи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь, зуд; редко - крапивница. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, миалгия;

Общие: усталость, астения.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию (АРВТ), включающую ставудин (см. раздел "Особые указания"). Также в условиях восстановления иммунитета возможно развитие аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре), однако развитие данных заболеваний может регистрироваться и через несколько месяцев от начала лечения.

Липодистрофия и метаболические нарушения. У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличением груди, "кушингоидное лицо". В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин- содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин (см. раздел "Особые указания").

Комбинированная антиретровирусная терапия связана с развитием метаболических нарушений, таких как: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемией и гиперлактатемия.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами.

Митоходриальная дисфункция: результаты постмаркетинговых исследований подтверждают возможное повреждение митохондрий различной степени. Основными

проявлениями митохондриальной дисфункции были:анемия, нейтропения,

тромбоцитопения, гиперлактатемия, повышение активности липазы и "печеночных" трансаминаз в плазме крови, гипертриглицеридемия. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированные при комбинированной терапии ставудином с другими препаратами:

Комбинированная терапия ставудинламивудин+индинавир: билирубин > 2,6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); ACT (аспартатаминотрансфераза) > 5 х ВГН (5%); АЛТ (аланинаминотрансфераза) > 5 х ВГН (6%); липаза > 2 х ВГН (6%);

Комбинированная терапия ставудиндиданозин+иидинавир: билирубин > 2,6 х ВГН (16%); ACT > 5 х ВГН (7%); АЛТ > 5 х ВГН (8%); липаза > 2 х ВГН (5%);

Изменения лабораторных показателей, зарегистрированных у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые:

Комбинированная терапия ставудинламивудин+эфавиренз: ACT > 5 х ВГН (3%); АЛТ > 5 х ВГН (3%); липаза > 2 х ВГН (3%).

Дети: В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей (с момента рождения и до пубертатного периода) и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы у детей сложнее поддаются выявлению.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.