Вифенд - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой "VORSO" на одной стороне и "Pfizer" - на другой стороне.

Дозировка 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой "VOR200" на одной стороне и "Pfizer" - на другой стороне.

Ядро таблеток на поперечном разрезе имеет белый или почти белый цвет.

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием дсметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р₄₅₀, который является ключевым этапом биосинтеза эргостсрола. Накопление 14α-метилстерола коррелируете последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Выло установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р₄₅₀ млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

Invitroвориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candidaspp. (включая штаммы С. krusei,устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrataи С. albicans),а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillusspp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporiumspp. или Fusariumspp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillusspp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. lerreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp.. включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisи С. tropicalis,а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua,и С. guilliermondii, Scedosporiumspp.. включая S. apiospermum, S. prolificansи Fusariumspp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternariaspp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitalus. Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Сonidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulisи Trichosporonspp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола invitroв отношении клинических штаммов Acremoniumspp.. Alternariaspp., Bipolarisspp., Cladophialoplioraspp.. Hisloplasmacapsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола invitroв отношении Curvulariaspp. и Sporothrixspp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

О6щая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUCτ). Увеличение пероралыюй дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC, в среднем в 2.5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола. а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96 %. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров С_mах и AUCτснижаются на 34 % и 24 %, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает па активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований invitroвориконазол метаболизируется под действием изофермептов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2 % от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внуnрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83 % и 80 % дозы препарата, соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внугрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особым группах

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100 % выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь С_mах и AUCτу здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUCτу здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь па популяциониом фармакокинстическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции ночек

При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (KK) -41-60 мл/мин) до тяжелой (KK< 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Нарушение функции печени

После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/су г, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинстике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С но классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе "Способ применения и дозы".

Инвазивный аспергиллез.

Кандидемия у пациентов без нейтропении.

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).

Кандидоз пищевода.

Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.

Профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропепией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза).

Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.

Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина).

Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.

Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.

Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмичсскими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиоиатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вифенд® должны использовать надежные методы контрацепции.