Вориконазол-Тева - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 50 мг. Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой "ТЕVА" на одной стороне и "5289" - на другой стороне.

Таблетки 200 мг. Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой "ТЕVА" на одной стороне и "5290" - на другой стороне.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Sccdosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам. Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus erreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei. Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Sccdosporium apiospermum, Scedosporium prolificans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Altemaria spp., Blastomyces dermatidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pcdrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Pmicillium marneffei), Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp. (включая Trichosporon bcigelii).

ln vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов A:remonium spp., Altemaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., I listoplasma capsulalum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Всасывание и распределение. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с нищей с большим содержанием жиров C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки производит к увеличению AUC в среднем в 2,5 раза. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних дозах, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Расчетный объем распределения (V_d) вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм и выведение. По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом изофермент CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем сниженный Метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3- 5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь в моче обнаруживается примерно 83% вориконазола. Большая часть (более 94%) от общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь.

Период полувыведения (T_1/2) вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение

вориконазола.

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18- 45 лет). Значимых различий C_max и AUC у здоровых мужчин и женщин старше 65 лет нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_max и AUC у здоровых мужчин старше 65 лет на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых мужчин в возрасте 18-45 лет. Значимых различий C_max и AUC у здоровых женщин старше 65 лет и здоровых женщин в возрасте 18-45 лет нет.

Безопасность вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции ночек. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) -60 мл/мин) до тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин) нарушения функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у пациентов со средней степенью тяжести цирроза печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет.

Повышенная чувствительность к вориконазолу и другим компонентам препарата; одновременное применение с лекарственными препаратами субстратами изофермента СУРЗА4: терфенадином астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином; одновременное применение с сиролимусом; рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами; ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); эфавирензом (в дозах 400 мг и выше один раз в сутки с ворикопазолом в стандартных дозах); алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином); эифабутииом; препаратами Зверобоя продырявленного; детский возраст до 3 лет недостаточно данных но эффективности и безопасности); непереносимость лактозы; дефицит лактазы; глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.