Вориконазол Сандоз - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лиофилизат: порошок от белого до почти белого цвета;

Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная жидкость.

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковое средство широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия препарата связан с ингибированием грибкового цитохрома Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола.

Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих. Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, в профилактических исследованиях эта взаимосвязь не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

Invitroвориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candidaspp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrataи С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillusspp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporiumspp. или Fusariumspp., которые ограниченно чувствительны к другим существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillusspp., включая A. jlavus, A.fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosisи С. tropicalis, а также в отношении некоторых штаммов С. dubliniensis, С. inconspicuaи С. guilliermondii, Scedosporiumspp., включая S. apiospermumи S. prolificans и Fusariumspp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternariaspp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisи Trichosporonspp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола invitroв отношении клинических штаммов Acremoniumspp., Alternariaspp., Bipolarisspp., Cladophialophoraspp., Histoplasmacapsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола invitroв отношении Curvulariaspp. и Sporothrixspp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма.

При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC_τ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза.

Действие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует действию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг.

При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) действие сопоставимо с внутривенным введением вориконазола в дозе 4 мг/кг.

При внутривенном введении или приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров С_mахи AUC_τ снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований invitroвориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас.

Установлено, что у пациентов с замедленным метаболизмом вориконазола его AUC_τв среднем в 4 раза больше, чем у гомозиготных пациентов с быстрым метаболизмом.

У гетерозиготных пациентов с быстрым метаболизмом вориконазола его AUC_τв среднем в 2 раза больше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После внутривенного введения вориконазола в моче обнаруживается около 80% введенной дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы вориконазола выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь или внутривенного введения.

Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUC_τу здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет).

Значимых различий С_mах и AUC_τу здоровых пожилых женщин (>65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не выявлено.

Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых.

Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая AUC_τу детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг.

Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.

Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела, в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови.

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь С_mах и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий С_mах и AUC_τу здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) выявлено не было.

Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% и 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде таблеток или суспензии соответственно. Коррекция дозы вориконазола в зависимости от пола не требуется. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

-инвазивный аспергиллез;

-кандидемия у пациентов без нейтропении;

- лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);

-кандидоз пищевода;

-тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporiumspp. и Fusariumspp.;

-другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;

-профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);

-профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

-Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;

-одновременное применение следующих препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"):

• субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;
• сиролимус;
• рифампицин;
• карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);
• эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);
• ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);
• алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;
• зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р-гликопротеина);

-детский возраст до 2 лет.

-Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;

-печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;

-проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT(см. раздел "Особые указания")',

-применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Лиофилизат - при температуре не выше 25 °С.

Восстановленный раствор (10 мг/мл) - при температуре от 2 до 8 °С в холодильнике.

Готовый к применению раствор (0,5-5 мг/мл) - при температуре от 20 до 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.