Зерит - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 15 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка темно-красного цвета и корпус ярко-желтого цвета, размер №3, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка “BMS 1964” и “15” черным цветом.

Капсулы 20 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка и корпус коричневого цвета, размер №2, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка "BMS 1965” и "20” черным цветом.

Капсулы 30 мг: Твердая желатиновая капсула. крышечка темно-оранжевого цвета и корпус светло-оранжевого цвета, размер №2, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка “BMS 1966” и "30” черным цветом.

Капсулы 40 мг: Твердая желатиновая капсула, крышечка и корпус темно- оранжевого цвета, размер №1, содержащая порошок белого или белого цвета с бежеватым оттенком. Вдоль капсулы нанесена маркировка "BMS 1967” и ”40" черным цветом.

Фармокодинамика более продолжительна при комбинированной терапии тремя Применение препарата Зерит в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4 положительных клеток, что вызвано снижением активности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и уменьшением концентрации ВИЧ РНК. Вирусная супрессия препаратами по сравнению с комбинированной терапией двумя лекарственными средствами.

Механизм действия

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозйда тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле З'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК,ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК.Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза гамма также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК-полимераз альфа и бетта требуются количества ставудина, в 4000 и 40раз (соответственно) превышающие, количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируютсяклеточной тимидинкиназой. Однако, превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаруженонесколькослучаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестнойрезистентностик ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцироватьили поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и Т215Y) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внтурь дозы максимальная концентрация препарата в плазме крови наблюдается менее, чем через 1 час. Значения С шах возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось.

Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак заметно не изменялась.

Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спиномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным.

После приема внутрь период полувыведения препарата составляет 1,44 часа и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125 -2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. Период полувыведения составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается. Рекомендуется корректировка дозы (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при использовании различных терапевтических схем с применением препарата Зерит: Периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Периферическая нейропатия/периферические неврологические симптомы:при применении схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз частота периферических неврологических симптомов составила 19%.

Панкреатит:панкреатит, иногда с летальным исходом, отмечался у более 1% пациентов, получавших Зерит в составе комбинированной терапии.

Лактоацидоз: случаи лактоацидоза, иногда с летальным исходом, отмечались при применении нуклеозидных аналогов. Мышечная слабость отмечалась в редких случаях при применении препарата Зерит в составекомбинированной антиретровирусной терапии.

Гепатитилипеченочная недостаточность, иногда с летальным исходом, отмечались при применении препарата Зерит и других нуклеозидных аналогов.

Ниже приводится частота побочных реакций при применении препарата Зерит в виде комбинированной терапии в соответствиисобщепринятой классификацией:

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Периферическая нейропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения препарата, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической нейропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% - без панкреатита в анамнезе.

При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактоацидоз, тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечались при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов.

Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Препарат Зерит® следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени. Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость (чаще связана с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечалась при лечении ставудином).

При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушение функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в сочетании с гидроксикарбамидом. Большинство летальных случаев отмечалось при назначении комбинированной терапии гидроксикарбамидом, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении препарата Зерит® пациентам с заболеваниями печени следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене или временной приостановке лечения.

При сопутствующей терапии гепатита В или С с применением других лекарственных средств следует внимательно изучить инструкции по их применению.

Нарушения функции почек

Клиренс ставудина снижается при снижении клиренса креатинина; поэтому дозу ставудина для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) следует корригировать. Перераспределение жировой клетчатки У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне (“буйволиный горб”), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, “кушингоидное лицо”. В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).

Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина.

Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако, клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин-содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Неврологические нарушения

В редких случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии с применением ставудина развивается мышечная слабость. В большинстве подобных случаев отмечались симптоматическая гиперлактатемия или лактоацидоз.

Симптомы мышечной слабости могут маскироваться сходными клиническими признаками синдрома Гийена - Барре (включая дыхательную недостаточность). При появлении мышечной слабости лечение следует прекратить.

Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналоговвнутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения,гиперлактатемия и гиперлипаземия. Отмечались таюке более поздние проявления данного нарушения: гипертонусмускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения препаратом Зерит®, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении препарата Зерит .

Синдром восстановления иммунитета отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе препаратом Зерит®. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на присутствующие в организме малоактивные или остаточные резистентные патогенные микроорганизмы, что может значительно ухудшить общее состояние пациента или усилить симптомы заболевания. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию, а также пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Сахарный диабет

1 мл приготовленного раствора для приема внутрь содержит 50 мг сахарозы. В средней суточной дозе (80 мл раствора = 4 г сахарозы) содержится 0,33 хлебных единицы.