Лозартан - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Лозартан является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, ночках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами; не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АИФ), который способствует деградации брадикинина. поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает па эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина плазмы крови и концентрация ангиотензина II в течение 3 суток снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина II (типа АТ₁).

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г в сутки), без сахарного диабета, применение препарата достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G (IgG).

У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан в дозе 50 мг в сутки на протяжении 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.

Лозартан не оказывает влияния на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг в сутки не вызывает клинически значимых изменений концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности. В таких же дозах лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак. Лозартан вызывал уменьшение плазменной концентрации мочевой кислоты (как правило, менее 0,4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией случаев отмены препарата в связи с увеличением содержания креатинина или калия в плазме крови не отмечено.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность лозартана составляет примерно 33 %, прием пищи не влияет на биодоступность лозартана. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Лозартан подвергается эффекту "первичного прохождения" через печень, метабилизируется при участии изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Примерно 14% дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит (ЕХР3174) с карбоксиловой группой. Образуются также биологически неактивные метаболиты: два основных (в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи) и менее значимый - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно.

При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится в неизмененном виде почками и в пределах 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются нолиэкспонепциально с конечными Т_1/2 (периодами полувыведения) примерно 2 часа и 6-9 часов соответственно.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴C , около 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % - в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов мужского пола пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо отличаются oт данных показателей у более молодых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией.

Пол

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушениями функции печени

При приеме лозартана внутрь у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались выше в 5 и 1,7 раза соответственно, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушениями функции почек

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, величина площади под кривой "концентрация-время" (AUC) приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Плазменные концентрации активного метаболита но изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока с помощью гемодиализа.

- Артериальная гипертензия;

- снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупной частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;

- защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией - замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкрсатииинемии, частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки, показателей смертности, а также снижение протеинурии;

- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет;

- рефрактерная гиперкалиемия;

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

- дегидратация;

- тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо) (отсутствует опыт применения);

- одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73м²).

- Ангионевротический отек в анамнезе;

- артериальная гипотензия;

- сниженный объем циркулирующей крови (ОЦК);

- нарушение водно-электролитного баланса;

- первичный гиперальдостеронизм;

- гиперкалиемия;

- печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо);

- почечная недостаточность;

- состояния после трансплантации почки;

- двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

- аортальный и митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

- тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYIIA);

- ишемическая болезнь сердца;

- сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями;

- сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью;

- цереброваскулярные заболевания.

Беременность

Применение препарата Лозартан при беременности противопоказано.

Препараты, воздействующие непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РАЛС), при применении во II и III триместрах беременности могут вызывать дефект развития или даже смерть развивающегося плода. Поэтому при диагностировании беременности прием препарата Лозартан должен быть сразу прекращен и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия препаратами, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.

В экспериментальных исследованиях показано, что препарат вызывает дефекты развития и приводит к смерти плода или новорожденного. Считается, что механизм такого воздействия состоит в фармакологически опосредованном влиянии на РААС.

Почечная перфузия плода человека, зависящая от развития РААС, начинается во II триместре. Риск для плода возрастает, если препарат Лозартан принимают во II или III триместре беременности. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если препарат Лозартан применялся во II триместре беременности и позже, рекомендуется проведение ультразвукового исследования костей черепа и оценка функции почек, случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен лекарственным средствам, воздействующим на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов лода.

Если у новорожденных, чьи матери принимали препарат Лозартан во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание артериального давления (АД) почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение гемодиализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. При применении препарата Лозартан в период грудного вскармливания следует принять решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении лечения препаратом, принимая во внимание важность его для матери.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.