Толгецит - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Гемцитабин представляет собой антиметаболит из группы аналогов пиримидина. Он обладает специфическим воздействием на S-фазу клеточного цикла и G₁/S-фазу деления Клеток. Активность препарата связана с внутриклеточным превращением в два активных Метаболита - гемцитабина дифосфат и гемцитабина трифосфат. Гемцитабина дифосфат Ингибирует фермент, отвечающий за каталитический синтез дезоксинуклеозид- трифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Гемцитабина трифосфат конкурирует с эндогенными дезоксинуклеозид-трифосфатами за внедрение в ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации дезоксинуклеозид-трифосфатов под действием гемцитабин дифосфата приводит к увеличению количества внедряемого гемцитабин трифосфата в ДНК, а следовательно к ингибированию синтеза ДНК. ДНК-полимераза- эпсилон неспособна удалять внедренный гемцитабина трифосфат и вызывать репарацию цепочек ДНК.Гемцитабин является мощным радиосенсибилизатором. В исследованиях in vitro он вызывал выраженную радиосенсибилизацию в концентрациях, которые были ниже цитотоксических концентраций.

Распределение: на объем распределения существенно влияет длительность инфузии гемцитабина и пол пациента. При кратковременной инфузии (<70 минут) объем распределения составляет 50 л/м², что свидетельствует об отсутствии активного распределения гемцитабина в тканях. При длительной инфузии (70-285 минут) объем распределения составляет 370 л/м², что свидетельствует о медленном выравнивании концентрации в тканевом компартменте.

Связывание с белками: очень низкое (<10%).

Биотрансформация: посредством нуклеозидкиназ гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием двух активных метаболитов (гемцитабин дифосфат и гемцитабин трифосфат); кроме того, препарат подвергается дезаминированию с образованием неактивного метаболита - урацила.

Период полувыведения:

Кратковременные инфузии (< 70 минут):

Женщины: 29 лет - 49 минут; 45 лет - 57 минут; 65 лет - 73 минуты; 79 лет - 94 минуты. Мужчины: 29 лет - 42 минуты; 45 лет - 48 минут; 65 лет - 61 минута; 79 лет - 79 минут. Длительные инфузии (70-285 минут): 245-638 минут, в зависимости от пола и возраста. Метаболит гемцитабин трифосфат - терминальное выведение (из периферических мононуклеаров крови): 1,7-19,4 часов.

Выведение: почками - в течение одной недели выводилось от 92 до 98% от однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гемцитабина (1000 мг/м2 площади поверхности тела, вводился в течение 30 минут пяти пациентам), преимущественно в виде неактивного Метаболита - урацила (примерно 89% от экскретируемой дозы) и вторично в виде Неизмененного гемцитабина (менее 10% от экскретируемой дозы).

Клиренс зависит от пола и возраста следующим образом

Женщины: 29 лет: 69,4 литра в час на кв. метр поверхности тела (л/ч/м²); 45 лет: 57 л/ч/м²; 65 лет: 41,5 л/ч/м²; 79 лет: 30,7 л/ч/м².

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1% до < 10%); нечасто (>0,1% до < 1%); редко (>0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности “печеночных” трансаминаз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко - повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; редко - почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с гемолитическим уремическим синдромом (снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения, увеличение концентрации билирубина, креатинина, мочевины и/или активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто - кожный зуд, повышенная потливость; редко - изъязвления, образование пузырей; очень редко - выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда - отечность лица; очень редко - анафилактические реакции.