Топирамат - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК α-рецепторов), aтакже модулирует активность самих ГАМК а-рецепторов, препятствует активации каина- том чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4- пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-О- аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топира­мата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности. В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вы­званных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, с фенитоином - аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с дру­гими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клиниче­ской эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Абсорбция

Топирамат быстро и хорошо всасывается. После приема внутрь 100 мг топирамата сред­няя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч (t_max).

После приема 100 мг ¹⁴С-меченого топирамата 81 % радиоактивности обнаруживается в моче. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность топи­рамата.

Распределение

Около 13-17 % топирамата связывается с белками плазмы. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распре­деления обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе 100-1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50 % от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме жен­щин; указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20 % от принятой дозы. Однако у пациентов, принимающих сопутствующую терапию противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до

50 %. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифи­цированы шесть метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глю- куронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3 % от общей радиоактив­ности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающие наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Неизмененный топирамат и его метаболиты выводятся почками (не менее 81 % от приня­той дозы). В течение 4 дней с мочой выводится около 66 % неизмененного ¹⁴С-топирамата. После приеме 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременном введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составляет примерно 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариацией плазменных концентра­ций, т.е. имеет предсказуемую фармакокинетику. При однократном приеме здоровыми добровольцами в дозах 100-400 мг фармакокинетика топирамата линейна, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) уве­личивается пропорционально дозе. Время достижения равновесной концентрации у паци­ентов с нормальной функцией почек составляет 4-8 дней. Средняя С_mахпосле многократ­ного приема внутрь 100 мг у здоровых добровольцев составляет 6,76 мкг/мл. Средний плазменный период полувыведения после многократного приема 50 и 100 мг топирамата дважды в день составляет 21 ч.

При одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фени-тоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорцио­нально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин) плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, па­циентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топи­рамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной началь­ной и поддерживающей дозы.

Топирамат хорошо выводится из плазмы с помощью гемодиализа. Длительный гемодиа­лиз может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения кон­центрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться прием до­полнительной дозы препарата топирамата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1)продолжительность гемодиализа,

2)клиренс используемой системы гемодиализа,

3)эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26 %. Поэтому пациентам с печеночной не­достаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетика топирамата у детей, так же, как у взрослых, принимающих его в составе комбинированной терапии, линейна, при этом клиренс топирамата не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально с увеличением дозы. Однако у детей клиренс топирамата повышен, а период полувыведения более короткий. В связи с этим, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топи­рамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противосудорожные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии: у взрослых и детей старше 6-ти лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико- клоническими судорогами.

В составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или генерализованными тонико-клоническими судо­рогами, а также для лечения судорог на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препаратов топирамата длялечения острых приступов мигрени не изучено.