Топирамат-ТЛ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Для дозировки 25 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе белого цвета.

Для дозировки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя.

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.

Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамат характеризуется более продолжительным периодом полувыведения, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, низкой связью с белками плазмы и отсутствием клинически значимых метаболитов.

Топирамат не обладает мощным индуцирующим влиянием на микросомальные ферменты печени, его можно принимать независимо от приема пищи; мониторинг концентрации препарата не требуется. По результатам клинических исследований, взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Всасывание

Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 81%. После приема 100 мг топирамата внутрь средняя максимальная концентрация в плазме (С_mах) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2-3 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

Около 13-17% топирамата связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозах от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,80 л/кг.

Объем распределения обратно пропорционален дозе и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

У здоровых добровольцев после приема внутрь в печени метаболизируется около 20% принятой дозы топирамата путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации с образованием 6 метаболитов. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, наиболее схожие по структуре с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Однако у пациентов, находящихся на сопутствующей терапии противосудорожными средствами - индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%.

Выведение

Основной путь выведения неизмененного топирамата и его метаболитов - через почки (не менее 81% дозы). После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.

Средняя С_mах после многократного перорального приема 100 мг топирамата составляет 6,76 мкг/мл. После приема препарата 2 раза в день в дозе 50 и 100 мг период полувыведения топирамата из плазмы составил в среднем 21 ч.

При одновременном применении топирамата (100-400 мг 2 раза в день) с фенитоином или карбамазепином концентрация топирамата в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) <70 мл/мин). В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени.

Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной или поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной активности.

Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата.

При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1)продолжительность гемодиализа;

2)клиренс используемой системы гемодиализа;

3)эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26%, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетические параметры топирамата у детей до 12 лет, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы.

Следует учитывать то, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе (в расчете на 1 кг массы тела) концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых.

У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение равновесных концентраций топирамата в плазме.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии - у взрослых и детей старше 3 лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии - у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками; также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

-Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- детский возраст до 3 лет;

- применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции;

- дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Почечная или печеночная недостаточность;

- нефроуролитиаз (в анамнезе, в том числе в семейном);

- гиперкальциурия.

Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют о том, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение I триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или нёба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

Данные одного из реестров беременностей показали, что при монотерапии топираматом частота возникновения значительных врожденных пороков развития увеличивается примерно в 3 раза по сравнению с группой сравнения, не принимавшей противоэпилептические препараты.

Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае монотерапии.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ; определяется как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.

Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправданно лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.

Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.

Если топирамат применяется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.