Топирамат-Виал - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Топирамат-Виал является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфаматзамещенных моносахаридов. Точный механизм действия неизвестен. По результатам электрофизиологических и биохимических исследований на культуре нейронов выявлены три свойства, которые могут вносить вклад в противосудорожную активность топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов) и повышает способность ГАМК увеличивать ток ионов хлора в нейроны, таким образом, топирамат потенцирует активность этого тормозного нейромедиатора. Указанный эффект не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепиновых рецепторов. Топирамат не увеличивает продолжительность нахождения каналов в открытом состоянии, что отличает его от барбитуратов, которые модулируют активность самих ГАМК_А-рецепторов. Поскольку противосудорожное действие топирамата значительно отличается от такового бензодиазепинов, он способен модулировать действие подтипов ГАМК_А-рецепторов, нечувствительных к бензодиазепинам. Топирамат препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) - рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком на крысах и мышах. Эффективен на моделях эпилепсии грызунов, включающие тонические судороги, спонтанную эпилепсию крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клонических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов - пентилентетразолом. При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергизм противосудорожного действия, с фенитоином - аддитивный эффект. В контролируемых клинических исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляция между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлена. Сведения о привыкании отсутствуют.

Абсансы: проведено два небольших исследования топирамата у детей 4-11 лет. Одно включало 5 детей, а второе 12, пока оно не было досрочно завершено из-за отсутствия терапевтического эффекта. Дозы, используемые в этих исследованиях, были примерно до 12 мг/кг в исследовании TOPAMAT-ABS-001 и в исследовании CAPSS-326 максимальная из двух доз составляла 9 мг/кг/день или 400 мг/день. Эти исследования не дают достаточных оснований для вывода об эффективности и безопасности.

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамату присущи длинный период полувыведения, линейная кинетика, преимущественно почечный клиренс, низкая связь с белками плазмы и отсутствие клинически значимых активных метаболитов. Не свойственно мощное индуцирующее влияние на микросомальные ферменты печени, его прием осуществляется независимо от приема пищи, мониторинга концентрации не требуется. По результатам клинических исследований взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью или нежелательными реакциями не установлена.

Абсорбция

Топирамат всасывается быстро и хорошо. Его биодоступность составляет 81%. После приема внутрь 100 мг топирамата максимальная концентрация в плазме (Сmах) 1,5 мг/мин достигается в течение 2-3 часов. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата.

Распределение

С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. Места связывания топирамата на эритроцитах насыщаются при его концентрации в плазме более 4 мг/мл. Объем распределения обратно пропорционален дозе. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения (Vd) составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина Vdзависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин (это не имеет клинического значения).

Метаболизм

После приема внутрь у здоровых добровольцев метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые являются индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов, образующихся путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей реактивности, обнаруживаемой при введении ¹⁴С-топирамата. Два метаболита, обладающих наибольшей структурной схожестью с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Выведение

Основным путем выведения неизмененного топирамата (81%) и его метаболитов являются почки. В течение 4 дней с мочой выводится около 66% неизменного ¹⁴С-топирамата. После приема 50 и 100 мг топирамата два раза в сутки средний почечный клиренс составляет 18 и 17 мл/мин соответственно. Топирамат подвергается канальцевой реабсорбции, что подтверждается результатами исследования на крысах при одновременно введении пробенецида: отмечалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат обладает низкой межиндивидуальной вариабельностью плазменных концентраций. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-доза" (AUC) в диапазоне доз у здоровых добровольцев от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Сmах после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день Т1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 ч. при одновременном применении топирамата в дозах 100-400 мг два раза в день с фенитоином или карбамазепином концентрация первого в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина ≤70 мл/мин), как следствие возможно повышение равновесной концентрации (C_ss) топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

- продолжительность гемодиализа;

- величину клиренса используемой системы гемодиализа;

- эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе. Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет.

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а C_ssв плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а его Т1/2 более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Эпилепсия:

В монотерапии:

- В качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 6 лет: парциальные (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованные тонико-клонические судороги.

В составе комбинированной терапии:

- парциальные (с вторичной генерализацией или без) или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 3 лет;

- припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей старше 3 лет.

Мигрень:

- профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернативных методов лечения. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 2 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии; детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;

- профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующие эффективную контрацепцию;

- непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

- Почечная и печеночная недостаточность;

- нефроуролитиаз (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе);

- гиперкальциурия.

У мышей, крыс, кроликов топирамат является тератогеном. Проникает через плацентарный барьер у крыс. Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей согласно реестру беременностей Великобритании и реестра беременностей "Противоэпилептический препарат Северной Америки" у младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию монотерапии топираматом в I триместре, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных органов и систем организма). Также было установлено, что при применении топирамата в качестве монотерапии частота тяжелых врожденных пороков развития была в три раза выше, чем у сверстников, чьи матери не принимали противосудорожных средств. Помимо этого, в группе лечения топираматом по сравнению с контрольной группой повышается вероятность рождения детей с низкой массой тела. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Если топирамат применяется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Топирамат проникает в грудное молоко у животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучено. По результатам ограниченных наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание, либо прекратить применение препарата, при этом следует помнить о важности препарата для матери.

Эпилепсия назначение топирамата при беременности следует назначать после исчерпывающего информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии для беременности и потенциальных рисках препарата для плода.

Профилактика мигрени

Препарат противопоказан во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции.

По 14 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги печатной или по 60 таблеток в контейнер полимерный с навинчиваемой крышкой и контролем первого вскрытия.

По 2 блистера или по 1 контейнеру помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.