Кларитромицин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета.

Содержимое капсул - порошок или уплотненная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при нажатии стеклянной палочкой.

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50Sрибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин высокоэффективен invitroв отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Он проявляет высокую активность в отношении широкого ряда аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение.

Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacterpylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.

Кроме того, данные invitroи invivoуказывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий.

В исследованиях invitroпоказано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionellapneumophilaи Mycoplasmapneumoniae. Однако Enterobacteriaceae, Pseudomonasspp. и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные микроорганизмы невосприимчивы к действию кларитромицина.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов доказана как invitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению":

-аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureus, Streptococcuspneumoniae, Streptococcuspyogenes, Listeriamonocytogenes;

-аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilusinfluenzae, Haemophilusparainfluenzae, Moraxellacatarrhalis, Legionellapneumophila, Neisseriagonorrhoeae;

-другие микроорганизмы: Mycoplasmapneumoniae, Chlamydiapneumoniae (TWAR);

-микобактерии: Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacterpylori

Чувствительность Н. pyloriк кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у 2-х - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pyloriбыли чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие invitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждены клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

-аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcusagalactiae, Streptococci(группы С, F, G), Viridansgroupstreptococci;

-аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetellapertussis, Pasteurellamultocida;

-анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridiumperfringens, Peptococcusniger, Propionibacteriumacnes;

-анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroidesmelaninogenicus;

-спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;

-кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у кларитромицина, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше.

Кларитромицин и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Н. influenzaeinvitroи invivo, в зависимости от штамма бактерий.

Всасывание

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность кларитромицина составляет около 50%. Прием пищи непосредственно перед приемом препарата увеличивает биодоступность кларитромицина в среднем на 25%. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.

Распределение, метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 (CYP3A) печени. При приеме повторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Исследования invitroпоказали, что в среднем около 70% кларитромицина связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях препарата 0,45-4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно, в результате насыщения центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях препарата, значительно превышающих терапевтические.

Исследования invivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10-20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и легких.

У здоровых добровольцев при применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальные концентрации (С_mах) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались через 2-3 дня и составляли 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения (Т_1/2) исходного препарата и его основного метаболита составляли 3-4 часа и 5-6 часов соответственно.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки С_mах кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2,7-2,9 мкг/мл и 0,83-0,88 мкг/мл соответственно. Т_1/2 исходного препарата и его основного метаболита составляли соответственно 4,5-4,8 часов и 6,9-8,7 часов. С_mах 14-гидроксикларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как Т_1/2 как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита, имели тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболита при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Почками выводится около 37,9% после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводится около 40,2% и 29,1% соответственно,

У пациентов кларитромицин и 14-гидроксикларитромиции быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в спинномозговой жидкости при приеме внутрь незначительна (1-2% от концентрации в плазме крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в плазме крови. В таблице приведены примеры тканевых и плазменных концентраций:

Примеры тканевых и плазменных концентраций

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых добровольцев. Равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек увеличиваются минимальная концентрация (С_min) и С_mах кларитромицина в плазме крови, Т_1/2, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение ночками уменьшаются. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых люден. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Пациенты с микобактериальными инфекциями

Равновесные концентрации кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные, У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг в день и 2000 мг в день в 2 приема, равновесные значения С_mах обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение Т_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентраций в плазме и удлинение Т_1/2 при применении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейной фармакокинетикой препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом

Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки способствует увеличению Т_1/2 и AUCомепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с пациентами, получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение на 89% AUCи на 34% Т_1/2 омепразола. У кларитромицина С_mах, С_minи AUCувеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые показатели в группе пациентов, получавших один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема 2 препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших только кларитромицин.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

-инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

-инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);

-инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);

-диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacteriumaviumи Mycobacteriumintracellulare;

-локализованные инфекции, вызванные Mycobacteriumchelonae, Mycobacteriumfortuitumи Mycobacteriumkansasii;

-профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacteriumavium (MAC), у ВИЧ-инфицированных пациентов с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;

-эрадикация Н. pyloriи снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;

-одонтогенные инфекции.

-Повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и к другим макролидам;

-удлинение интервала QT, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа "пируэт" и анамнезе;

-гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);

-одновременный прием кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;

- одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с колхицином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;

-холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел "Особые указания");

-период грудного вскармливания;

-детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-порфирия;

-непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Почечная недостаточность средней и тяжелой степени;

-печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

-одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A(например, флувастатин) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);

-пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжелой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также пациенты, одновременно принимающие анти аритмические препараты IAкласса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);

- беременность.

Безопасность применения кларитромицина во время беременности и кормления грудью не установлена.

Применение препарата при беременности (особенно в I триместре) возможно только в тех случаях, когда отсутствует альтернативная терапия, а предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.

Кларитромицин выводится вместе с грудным молоком. При необходимости приема кларитромицина грудное вскармливание необходимо прекратить.