Кларитромицин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50Sрибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность invitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log2 разведение. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом.

Кроме того, данные invitroи invivoуказывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий.

В исследованиях invitroпоказано, что кларитромицин высокоактивен в отношении Legionellapneumophilaи Mycoplasmapneumoniae. Однако Enterobacteriaceae, Pseudomonasspp. и другие, не ферментирующие лактозу, грамотрицательные микроорганизмы невосприимчивы к действию кларитромицина.

Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как invitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе "Показания к применению":

-аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcusaureus, Streptococcuspneumoniae, Streptococcuspyogenes;

-аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilusinfluenzae, Haemophilusparainfluenzae, Moraxellacatarrhalis, Legionellapneumophila;

-другие микроорганизмы: Mycoplasmapneumoniae, Chlamydiapneumoniae (TWAR);

- микобактерии: Mycobacterium avium complex (MAC): Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacterpylori

Чувствительность Н. pyloriк кларитромицину изучалась на изолятах Н. pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Н. pylori, у 2-х - штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Н. pyloriбыли чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие invitroи в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остается неясным):

-аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcusagalactiae, Streptococci(группы С, F, G), Viridansgroupstreptococci, Listeriamonocytogenes;

-аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetellapertussis, Pasteurellamultocida, Neisseriagonorrhoeae;

-анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridiumperfringens, Peptococcusniger, Propionibacteriumacnes;

-анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroidesmelaninogenicus;

-спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum;

- микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum;

- кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного соединения, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Н. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в два раза выше.

Исходное соединение (кларитромицин) и его метаболит в сочетании могут оказывать как аддитивное, так и синергическое действие на Н. influenzaeinvitroи invivo, в зависимости от штамма бактерий.

Всасывание

Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность кларитромицина составляет около 50%. Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома Р450 3А (CYP3A) печени. При приеме повторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Распределение, метаболизм и выведение

Invitro

Кларитромицин связывается с белками плазмы крови на 70% в концентрации от 0,45 до 4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41%, вероятно в результате насыщения центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях препарата, значительно превышающих терапевтические.

Здоровые

При применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальные равновесные концентрации (С_max) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались через 2-3 дня и составляли 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения исходного препарата и его основного метаболита составляли 3-4 часа и 5-6 часов соответственно.

При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки максимальные равновесные концентрации (С_max) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались после приема 5-ой дозы и составляли в среднем 2,7-2,9 мкг/мл и 0,88-0,83 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения исходного препарата и его основного метаболита составляли соответственно 4,5-4,8 часов и 6,9-8,7 часов.

С_max 14-гидроксикларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как период полувыведения как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита имел тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболита при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.

Почками выводится около 37,9% после приема внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46% после приема кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводится около 40,2% и 29,1% соответственно.

Пациенты

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные пациентов, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в спинномозговой жидкости при приеме внутрь незначительна (1-2% от концентрации в сыворотке крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличается у больных данной группы и здоровых пациентов. Равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек увеличивается минимальная и максимальная концентрация кларитромицина в плазме крови, период полувыведения, площадь под кривой концентрация-время кларитромицина и 14-ОН-метаболита. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его 14-ОН-метаболита в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей. Однако после коррекции с учетом почечного клиренса креатинина, не было отличий в обеих группах.

Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

-инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);

-инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);

-инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);

-диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacteriumaviumи Mycobacteriumintracellulare;

- локализованные инфекции, вызванные Mycobacteriumchelonae, Mycobacteriumfortuitum и Mycobacterium kansasii;

-профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacteriumavium (MAC), ВИЧ-инфицированным больным с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм³;

-эрадикация Н. pyloriи снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;

-одонтогенные инфекции.

-Повышенная чувствительность к кларитромицину, другим компонентам препарата и другим антибиотикам группы макролидов;

-одновременный прием кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например,

эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-удлинение интервала QT(в том числе в анамнезе), желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа "пируэт";

-гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);

-тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;

-одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы,

которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с колхицином у пациентов с нарушенной функцией печени или почек (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел "Особые указания");

-период грудного вскармливания;

-детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены);

-порфирия;

-непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Почечная недостаточность средней и тяжелой степени;

-печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

-миастения gravis(возможно усиление симптомов);

-одновременный прием кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременный прием кларитромицина с блокаторами "медленных" кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);

-ишемическая болезнь сердца (ИБС), тяжелая сердечная недостаточность, гипомагниемия, выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин), а также одновременный прием антиаритмических препаратов IAкласса (хинидин, прокаинамид) и III класса (дофетилид, амиодарон, соталол);

-беременность.

Безопасность применения кларитромицина при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Применение при беременности (особенно в I триместре) возможно только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или отсутствует более безопасная терапия альтернативными препаратами.

Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.

Кларитромицин выводится вместе с грудным молоком. При необходимости приема кларитромицина грудное вскармливание необходимо прекратить.