Флуконазол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета, крышечкой оранжевого цвета (для дозировки 50 мг) и № 0 белого цвета (для дозировки 150 мг). Содержимое капсул - порошок или уплотненная масса белого или белого с желтоватым оттенком цвета, распадающаяся при нажатии.

Флуконазол - триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность в отношении следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

)ыла показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kelyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых I нфекций у животных. Флуконазол эффективен при оппортунистических микозах, в том мюле вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с г одавленным иммунитетом), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные нфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp. Установлена также активность олуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioidcs immitis (включая внутричерепные I нфекции) и Histoplasma capsuiatum у животных с нормальным и подавленным 1 ммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов. з!ависимых от системы цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на концентрации зндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишеныо для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

"'очечные мутации в гене ERG 11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Зторой значительный механизм резистентности заключается в активном выведении |>луконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) лекарственных веществ 13 грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый ■снами MDR (multidrug resistance - множественной лекарственной устойчивости), и ;уперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрсссией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его биодоступность - 90%. Максимальная концентрация (С_max) после приема внутрь натощак 150 мг составляет 90 % от содержания в плазме крови при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/кг. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию флуконазола, принятого внутрь. Концентрация в плазме крови достигает максимума через 0,5-1,5 часа (ТСmax) после приема. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при nногократном приеме препарата один раз в сутки).

Применение в первый день дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, гозволяет достигать в плазме крови концентрации флуконазола, равной 90 % равновесной концентрации, ко второму дню. Кажущийся объем распределения (Vd) приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - низкое (11-12%).

Распределен не

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма, включая спинномозговую жидкость. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают плазменную.

Метаболизм

Менее 5 % флуконазола метаболизируется при первичном прохождении через печень. Период полувыведения (Т1/2) флуконазола составляет около 30 часов. Длительный Т1/2 из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сугки или один раз в неделю - при других показаниях.

Выведение

Флуконазол выводится в основном почками. Примерно 80 % введенной дозы выводится точками в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т1/2 возрастал от 30 до 98 ч. Поэтому в дальнейшем необходимо снижение дозы препарата.

Пожилые пациенты

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 ч после приема препарата. Средние значения AUC составили 76,4±20,3 мкг-ч/мл, средний терминальный Т1/2 составил 46,2 ч. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или C_maxКК (74 мл/мин), концентрация флуконазола, обнаруженная в неизменном виде в моче (0-24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: криптококкового менингита; кокцидиоидомикоза; инвазивного кандидоза;

слизистого кандидоза, в том числе орофарингеального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;

хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;

вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;

кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;

дерматомикозов, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций, когда показано системное лечение;

дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами г приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гсмобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей.

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или другим азольным соединениям;

• одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более);

• одновременное применение с цизапридом, астемизолом, пимозидом, хинидином, эритромицином и другими препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать желудочковые тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", метаболизм которых происходит при помощи изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4;

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период грудного вскармливания;

• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

-■ печеночная и/или почечная недостаточность;

-■ появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

-- одновременный прием тсрфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;

-- потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии);

-- одновременный прием с рифабутином или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450;

-- одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;

-- алкоголизм;

• непереносимость ацетилсалициловой кислоты;

-- беременность.