Микомакс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является сильным селективным ингибитором синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов. Механизм противогрибкового действия флуконазола заключается в специфическом ингибировании активности грибковой изоферментной системы Р 450, что приводит к угнетению основного этапа биосинтеза эргостерола гриба.

Была показана активность флуконазола in vitroи в клинике и в отношении большинства следующих микроорганизмов:Candida albicans, Candida glabrata(многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro, а также в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp.,включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии; Cryptococcus neoformans,включая внутричерепные

инфекции; Microsporum spp; Trichophyton spp.Флуконазол также эффективен при

эндемичных микозах, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides

immitis,включая внутричерепные инфекции, Histoplasma capsulatum(в том числе и при иммунодепрессии).

Флуконазол имеет высокую специфичность в отношении грибковых изоферментов системы Р 450 и мало влияет на изоферменты системы Р 450 у человека.

При приеме флуконазола в дозе 50 мг в сутки ежедневно в течение 28 дней не наблюдается изменения концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентраций стероидных гомонов у женщин детородного возраста. Кроме этого флуконазол в дозе 200 - 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов или на гормональную реакцию на введение АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14- а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из клетки гриба. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candidaк азоловым противогрибковым средствам). Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrataобычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida kruseiследует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола составляет 90 %. Максимальная концентрация флуконазола в плазме крови (Стах) после его приема внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его концентрации в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема флуконазола внутрь Стах достигается через 0,5 - 1,5 часа, его период полувыведения (Тщ) составляет около 30 часов. Концентрации в плазме крови находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90 % равновесной концентрации достигается к 4 - 5 дню ежедневного приема флуконазола 1 раз в сутки.

Введение в первый день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90 % равновесной концентрации уже ко второму дню.

Объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы -11-12%. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают его концентрации в сыворотке крови.

При приеме флуконазола в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев его приема в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г - в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после прекращения лечения в ногтях все еще имеется поддающаяся определению концентрация флуконазола.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Длительный Т1/2 флуконазола из плазмы лежит в основе однократного применения при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в сутки или 1 раз в неделю в связи с другими показаниями. Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т1/2 возрастал от 30 до 98 ч. Поэтому в дальнейшем необходимо снижение дозы препарата. Фармакокинетика у детей После приема 2 - 8 мг/кг флуконазола детьми в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC (площадь под кривой "концентрация- время") составила примерно 38 мкгхч/мл на 1 мг/кг. Средний Т1/2 флуконазола из плазмы крови варьировал между 15 и 18 ч, Vd составил примерно 880 мл/кг после многократного приема. Более высокий Т1/2 флуконазола из плазмы (примерно 24 ч) был отмечен после однократного приема. Vd в данной возрастной группе составил примерно 950 мл/кг.

Фармакокинетика у пожилых пациентов Фармакокинетику изучали у 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших однократно перорально флуконазол в дозе 50 мг, 10 из которых одновременно принимали диуретики. С_тах составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 ч после приема препарата. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкгхч/мл, средний терминальный Тш составил 46,2 ч. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у нормальных здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или Стах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, обнаруженный в неизмененном виде в моче (0 - 24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.

Одновременный прием терфенадина при необходимости многократного приема флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более, а также других лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT и вызывать желудочковые тахикардии, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт", метаболизм которых происходит при помощи изофермента цитохрома Р 450 (CYP) ЗА4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин. Повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, а также вспомогательным веществам препарата и веществам, входящим в состав оболочки капсулы

Дети с массой тела менее 40 кг (для дозировок - 100 мг и 150 мг)

Врожденная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (из-за содержания в составе препарата лактозы).

Период кормления грудью.