Флуконазол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твёрдые желатиновые капсулы № 4 (для дозировки 50 мг) белого цвета с крышечками белого цвета, содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Твёрдые желатиновые капсулы № 2 (для дозировки 150 мг) белого цвета с крышечками зелёного цвета; содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.

Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Флуконазол продемонстрировал активность invitroи в клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candidaalbicans, Candidaglabrata(многие штаммы умеренно чувствительны), Candidaparapsilosis, Candidatropicalis, Cryptococcusneoformans.

Была показана активность флуконазола invitroв отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candidadubliniensis, Candidaguilliermondii, Candidaparapsilosis, Candidakefyr, Candidalusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candidaspp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcusneoformans(включая внутричерепные инфекции), Microsporumspp. и Trychophytonspp.

Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomycesdermatitides, Coccidioidesimmitis(включая внутричерепные инфекции) и Histoplasmacapsulatumу животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450.

Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-а-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR(множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ - связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR(генами резистентности грибов Candidaк азоловым антимикотикам). Гиперэкспрессия гена MDRприводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDRможет приводить к резистентности к различным азолам. Резистентность к Candidaglabrataобычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candidakruseiследует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Всасывание

Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола.

Распределение

Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (С_mах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к четвертому или пятому дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки). Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа. Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко второму дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы плазмы крови - низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Метаболизм и выведение

Препарат выводится в основном через почки; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_mах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC- 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч.

Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста.

Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUCи С_mах.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого через почки в неизменном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже, чем у пациентов более молодого возраста.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

-криптококкового менингита;

-кокцидиоидомикоза;

-инвазивного кандидоза;

-слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингеального кандидоза ротовой полости, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза;

-хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;

-вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима;

-кандидозного баланита, когда местная терапия не применима;

-дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозных инфекций, когда показано системное лечение;

-дерматофития ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

-рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском менингита;

-рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

-для снижения частоты вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);

-для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей:

-флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

-флуконазол применяют в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

-Повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям;

-одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QTи метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3 А4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");

-детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);

-непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-Нарушение показателей функции печени;

-нарушение функции почек;

-появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

-одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

-потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

3 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.