Лекарственная форма
раствор для инфузийСостав
| Состав на: | 1 мл | 100 мл |
| активное вещество: | ||
| флуконазол | 2,0 мг | 200,0 мг |
| вспомогательные вещества: | ||
| натрия хлорид | 9,0 мг | 900,0 мг |
| вода для инъекций | до 1 мл | до 100 мл |
Описание
Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средствоФармакодинамика
Флуконазол, триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.
Флуконазол продемонстрировал активность invitroи в отношении большинства распространенных видов Candida: Candidaalbicans, Candidaglabrata(многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis.
Была показана активность флуконазола invitroв отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candidadubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
При внутривенном введении флуконазол проявлял активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immith (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450.
Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.
Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.
Механизмы развития резистентности к флуконазолу
Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR(множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR(генами резистентности грибов Candidaк азоловым антимикотикам).
Гиперэкспрессия гена MDRприводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDRможет приводить к резистентности к различным азолам.
Резистентность к Candidaglabrataобычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.
Candidakruseiследует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.
Фармакокинетика
Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.
Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.
Фармакокинетика у детей
У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:
| Возраст | Доза (мг/кг) | Период полувыведения (час) | AUC (мкгч/мл) |
| 11 дней - 11 мес | Однократно - в/в 3 мг/кг | 23 | 110,1 |
| 5 лет - 15 лет | Многократно - в/в 2 мг/кг | 17,4* | 67,4* |
| 5 лет - 15 лет | Многократно - в/в 4 мг/кг | 15,2 * | 139,1* |
| 5 лет - 15 лет | Многократно - в/в 8 мг/кг | 17,6* | 196,7* |
* показатель, отмеченный в последний день
Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).
Значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляло 271 мкг.ч/мл (в пределах 173-385 мкг.ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг.ч/мл (в пределах 292-734 мкг.ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг.ч/мл (в пределах 167- 566 мкг.ч/мл) к 13-му дню.
Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принималидиуретики, Сmахдостигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC- 76,4±20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUCи Сmах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.
Показания
Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:
-крипотококкового менингита;
-кокцидиоидомикоза;
-инвазивного кандидоза;
- кандидоза слизистых оболочек, в т.ч. орофаренгиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кандидоза кожи и слизистых оболочек;
-хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно.
Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:
-рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов;
- рецидивов орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
-для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
Флуконазол показан для применения у доношенных новорожденных, младенцев, детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет.
Флуконазол применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (орофаренгиального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.
Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.
Противопоказания
Противопоказания:-Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным соединениям со сходной флуконазолу структурой;
-врожденное или выявленное удлинение интервала QTна электрокардиограмме;
-одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QTи метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, амиодарон, хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");
-одновременный прием терфенадина на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более.
С осторожностью
- Нарушение функции печени;
- нарушение функции почек;
- появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
- одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
- потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия);
-одновременное применение лекарственных препаратов с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация
Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности.
Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.
Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание прекращают.Форма выпуска/дозировка
Раствор для инфузий, 2 мг/мл.Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-004025