Флуконазол - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Действующее вещество

Флуконазол

Лекарственная форма

раствор для инфузий

Состав

Один флакон содержит: действующее вещество:

флуконазол100,0 мг

вспомогательные вещества:

натрия хлорид450,0 мг

вода для инъекцийдо 50,0 мл

Описание

Бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство.

АТХ

J.02.A.C Производные триазола

J.02.A.C.01 Флуконазол

Фармакокинетика

Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Фармакокинетика флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmах) через 0,5-1,5 ч после приема флуконазола натощак, а период полувыведения (Тщ) составляет около 30 ч. 90 % равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии (при многократном приеме препарата один раз в сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90 % равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы - низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80 % от его концентраций в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях. Препарат выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы

обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в сутки или один раз в неделю - при других показаниях.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

Возраст

Доза

Период полувыведения (час)

AUC (мкг'ч/мл)

11 дней - 11 мес

Однократно - в/в 3 мг/кг

110,1

5 лет - 15 лет

Многократно - в/в 2 мг/кг

17,4*

67,4*

5 лет - 15 лет

Многократно - в/в 4 мг/кг

15,2*

139,1*

5 лет - 15 лет

Многократно - в/в 8 мг/кг

17,6*

196,7*

* показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляло 271 мкг'ч/мл (в пределах 173-385 мкг'ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг'ч/мл (в пределах 292-734 мкг'ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг'ч/мл (в пределах 167-566 мкг'ч/мл) к 13-му дню.

Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Стах достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 ± 20,3 мкг'ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Стах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмененном виде (0 - 24 ч, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания

Применение у взрослых

криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у пациентов с нормальным иммунным ответом, так и у пациентов с различными формами иммунодепрессии (в том числе у пациентов у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолегочной системы и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, пациентов, получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

кандидоз слизистых оболочек, орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдение гигиены полости рта или местного лечения недостаточно, хронический кожно-слизистый кандидоз; профилактика рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;

профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии;

глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз и гистоплазмоз) у пациентов с нормальным иммунитетом.

Применение у детей

лечение кандидоза слизистых оболочек (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода);

инвазивный кандидоз;

криптококковый менингит;

профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

Противопоказания:

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"),

С осторожностью

нарушение показателей функции печени;

нарушение показателей функции почек;

появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;

потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность и лактация

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут) по поводу кокцидиоидомикоза. Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врожденных аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандид оза) в первом триместре беременности. Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Побочные эффекты

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, диспепсия*, рвота*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, повышение концентрации билирубина, сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, желтуха*, холестаз, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов: сыпь, алопеция*, эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы *: анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица, крапивницу, зуд).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: увеличение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу "пируэт" (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания").

Со стороны обмена веществ*: повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Прочие:слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, повышенная

потливость, вертиго.

У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Форма выпуска/дозировка

Раствор для инфузий 2 мг/мл.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Регистрационный номер

ЛП-002673