Флуконазол Каби - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Прозрачный, бесцветный раствор.

Механизм действия

Флуконазол является противогрибковым лекарственным препаратом, принадлежащим к группе триазолов.

Основной механизм действия заключается в ингибировании зависимой от цитохрома Р-450 реакции деметилирования 14-альфа-ланостерола в клетках грибов, важного этапа биосинтеза мембранного липида грибов эргостерола. Внутриклеточное накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующим исчезновением эргостерола из клеточной мембраны грибов, чем может быть обусловлено противогрибковое действие флуконазола.

Было продемонстрировано, что флуконазол обладает более высокой избирательностью по отношению к зависимым от цитохрома Р-450 ферментам грибов и в меньшей степени подавляет активность многочисленных зависимых от цитохромов Р-450 ферментных систем млекопитающих.

Было продемонстрировано, что применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в плазме крови мужчин и концентрацию стероидных гормонов в плазме крови женщин репродуктивного возраста.

Использование флуконазола в дозе от 200 до 400 мг в сутки не оказывало клинически значимого действия на концентрацию эндогенных стероидных гормонов или на результат теста стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Результаты исследования взаимодействия флуконазола и феназона показывают, что однократные или многократные дозы флуконазола 50 мг не влияют на метаболизм феназона.

Чувствительность возбудителей грибковых инфекций к препарату, определяемая в исследованиях in vitro

В исследованиях invitroфлуконазол проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее клинически распространенных возбудителей грибковых заболеваний, относящихся к виду Candida(включая С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrataдемонстрирует широкий диапазон чувствительности к препарату, в то время как С. kruseiрезистентен к действию флуконазола.

Флуконазол также проявляет активность в исследованиях in vitroв отношении Cryptococcus neoformansи Cryptococcusgattii, а также эндемичных видов Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasmacapsulatumи Paracoccidioidesbrasiliensis.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, и значения концентрации препарата в плазме крови (и системная биодоступность) составляют свыше 90% тех значений, которые достигаются после внутривенного введения. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание при приеме препарата внутрь.

Максимальные значения концентрации в плазме крови при приеме препарата натощак достигаются через 0,5-1,5 ч после приема дозы.

Значения концентрации в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от величины дозы. 90% равновесной концентрации достигается к 4-5 дню при многократном приеме препарата один раз в сутки.

Введение нагрузочной дозы (в день 1), превышающей в два раза обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрации, соответствующей приблизительно 90% равновесной концентрации, ко 2-му дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма.

Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны таковым в плазме крови.

У пациентов с грибковым менингитом концентрации флуконазола в СМЖ (спинномозговой жидкости) составляют приблизительно 80% от соответствующих значений концентраций в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости.

В роговом слое происходит накопление флуконазола. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляет 73 мкг/г, и через 7 дней после прекращения лечения концентрация все еще составляет 5,8 мкг/г.

При приеме дозы 150 мг один раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое в день 7 составляет 23,4 мкг/г и через 7 дней после приема второй дозы концентрация все еще составляет 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного приема препарата в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Биотрансформация

Флуконазол подвергается метаболизму только в незначительной степени. Исследование с применением дозы с радиоактивной меткой показало, что только 11% активного вещества выводится с мочой в измененной форме. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол является также ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола составляет приблизительно 30 часов. Флуконазол выводится в основном через почки; приблизительно 80% поступившей в организм дозы лекарственного препарата выделяется с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Не получено доказательств существования циркулирующих в крови метаболитов флуконазола.

Продолжительный период полувыведения из плазмы крови дает основание для проведения терапии с использованием однократной дозы при лечении вагинального кандидоза с режимом дозирования один раз в сутки и один раз в неделю в зависимости от прочих показаний.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин) период полувыведения увеличен с 30 до 98 часов. Поэтому возникает необходимость в уменьшении дозы. Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени с помощью перитонеального диализа. После проведения трехчасового сеанса гемодиализа из плазмы крови выводится около 50% флуконазола.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие фармакокинетические параметры:

*Показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения составлял 74 ч (в пределах 44-185 ч) в 1-й день, с уменьшением на 7-ой день в среднем до 53 ч (в пределах 30-131 ч) и на 13-й день в среднем до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляло 271 мкгч/мл (в пределах 173-385 мкг ч/мл) в 1-й день, затем увеличивалось до 490 мкг ч/мл (в пределах 292-734 мкг ч/мл) на 7-й день и снижалось в среднем до 360 мкг ч/мл (в пределах 167-566 мкг ч/мл) к 13-му дню.

Объем распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070-1470 мл/кг) в 1-й день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510-2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в пределах 1040-1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Было проведено фармакокинетическое исследование с участием 22 пациентов в возрасте 65 лет или старше, получавших однократную дозу флуконазола 50 мг путем приема внутрь. Десять пациентов одновременно получали лечение с использованием диуретиков. Показатель С_maxсоставил 1,54 мкг/мл через 1,3 часа после приема дозы. Средние значение AUCсоставили 76,4 ± 20,3 мкг час/мл, и средний терминальный период полувыведения составил 46,2 часа. Значения данных фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения, зарегистрированные у здоровых мужчин-добровольцев.

Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUCили С_max. Кроме того, значения клиренса креатинина (74 мл/мин), процентная доля лекарственного препарата, выведенного с мочой в неизменном виде (0 - 24 часа, 22%) и показатели почечного клиренса флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста в целом были ниже, чем соответствующие показатели у молодых добровольцев. Таким образом, по-видимому, изменения в фармакокинетике флуконазола у пациентов пожилого возраста связаны со снижением функции почек у данной группы пациентов.

Взрослые:

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в том числе у пациентов с нормальным иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и пациентов с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом;

-генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей, в том числе у пациентов со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также у пациентов с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;

-кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта и глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), в том числе у пациентов с нормальной и подавленной иммунной функцией; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;

-профилактика грибковых инфекций у пациентов со злокачественными опухолями, предрасположенных к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;

-микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;

-глубокие эндемические микозы у пациентов с нормальным иммунитетом, кокцидиоидомикоз.

Дети от 0 до 18 лет:

-слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода);

-инвазивный кандидоз;

-криптококковый менингит;

-профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;

-поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Следует принимать во внимание официально утвержденные рекомендации по надлежащему использованию противогрибковых препаратов.

-Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или соединениям азольной группы со сходной флуконазолу структурой;

-одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

-одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QTи метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 (CYP) 3А4, такими как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

-Нарушение показателей функции печени;

-нарушение функции почек;

-появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;

-одновременное применение терфенадрина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сутки;

-потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Беременность

Адекватных и контролируемых исследований беременных женщин не проводилось. Результаты лечения нескольких сотен беременных женщин с использованием стандартных доз (<200 мг/сутки) флуконазола, при однократном или повторном применении в течение первого триместра беременности не продемонстрировали нежелательных эффектов на развитие плода.

Поступали сообщения о многочисленных врожденных аномалиях у грудных детей (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, большой родничок, искривление бедренной кости и лучеплечевой синостоз), матери которых получали лечение от кокцидиоидомикоза в течение как минимум трех и более месяцев с использованием высоких доз (400-800 мг/сутки) флуконазола. Связь между использованием флуконазола и данными явлениями с точностью не установлена.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным, поэтому его назначение женщинам в период грудного вскармливания не рекомендуется.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.