Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Флуконазол обладает сходными фармакокинетическими свойствами при внутривенном введении и при применении.
Всасывание
Флуконазол хорошо всасывается при приеме внутрь, и его концентрация в плазме крови превышает 90 % концентрации, достигаемой при внутривенном введении. Прием пищи не влияет на всасывание препарата после приема внутрь. Максимальная плазменная концентрация после приема натощак достигается через 0,5-1,5 часа. Концентрации в плазме крови пропорциональны дозе препарата. 90 % равновесной концентрации, достигается к 4-5-му дню при введении препарата 1 раз в сутки. Введение ударной дозы (в 1-й день), которая вдвое превышает суточную дозу, обеспечивает достижение 90 % равновесной концентрации в плазме крови на второй день терапии.
Распределение
Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с протеинами плазмы низкое (11-12%).
Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. Содержание препарата в слюне и мокроте сходно с концентрацией в плазме. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от соответствующей концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточную концентрацию, наблюдаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое кожи. При введении в дозе 50 мг 1 раз в день концентрация флуконазола после 12-ти дней терапии равнялась 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения терапии все еще составляла 5,8 мкг/г. При использовании дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день лечения равнялась 23,4 мкг/г, а через 7 дней после введения второй дозы - 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев введения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных заболеванием ногтях. Препарат все еще обнаруживался в образцах ногтей, взятых через 6 месяцев после завершения терапии.
Биотрансформация
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. Лишь 11 % дозы, меченной радиоактивным изотопом, выводилась в измененном виде с мочой.
Выведение
Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится через почки, причем около 80 % введенного препарата обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.
Продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы делает возможным его однократное применение при вагинальном кандидозе, а также введение 1 раз в сутки и 1 раз в неделю при других показаниях.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с хронической почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 20 мл/мин) период полувыведения препарата увеличивается с 30 до 98 часов, в связи с чем необходимо уменьшение дозы. Флуконазол выводится путем гемодиализа и, в меньшей степени, перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает плазменную концентрацию флуконазола приблизительно на 50 %.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Было проведено фармакокинетическое исследование с участием 22-х пациентов возрастом (>65 лет), получавших внутрь 50 мг флуконазола однократно. Десять пациентов одновременно получали диуретики. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после введения препарата. Средняя AUC равнялась 76,4 ± 20,3 мкг-ч/мл, а средний период полувыведения (Т1/2) - 46,2 часа. Данные фармакокинетические показатели превышают аналогичные значения у здоровых молодых мужчин. Сопутствующее введение диуретиков на AUC или Сmах существенно не влияло. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент препарата, выводившегося в неизмененном виде с мочой (0-24 ч, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста были ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменения фармакокинетики флуконазола у пациентов пожилого возраста, очевидно, связаны со сниженной почечной функцией.