Кардогрель - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с надписью чернилами черного цвета "SZ/75 " на одной стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Антиагрегантное средство. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и последующую активацию комплекса гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIaпод действием АДФ, подавляя таким образом АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней). Восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

После однократного или повторного приема внутрь 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Средние значения максимальной концентрации (С_mах) неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет не менее 50%.

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени с образованием активного и неактивных метаболитов.

Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, производное тиола, образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксоклопидогрела и его последующего гидролиза. Invitroэтот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, изолированный invitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, в результате чего блокирует их агрегацию. Основной метаболит клопидогрела (производное карбоновой кислоты), который составляет около 85% циркулирующего в плазме вещества не обладает фармакологической активностью.

Кинетика основного циркулирующего метаболита линейна в диапазоне доз 50-150 мг клопидогрела.

Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит invitroобратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно).

В течение 120 ч после приема внутрь около 50% дозы выделяется почками, и приблизительно 46% принятой дозы - через кишечник.

После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т_1/2) клопидогрела составляет примерно 6 ч. Т_1/2 основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 ч после однократного или повторного приема.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Клиническая переносимость препарата была хорошей у всех групп пациентов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента СYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов exvivoварьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты. Каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19. Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, значение ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 пока не установлен.

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких до 35 дней после возникновения), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или окклюзией периферических артерий.

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических осложнений при остром коронарном синдроме:

- с подъемом сегмента SТ (при остром инфаркте миокарда) при возможности проведения тромболитической терапии;

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

-Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-беременность и период лактации;

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

-При умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

-при травмах, хирургических вмешательствах (см. раздел "Особые указания");

-при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

-при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в т.ч. селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

-при одновременном применении пероральных антикоагулянтов, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС);

-у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19);

-при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (тиклопидин, прасугрел) (см. раздел "Особые указания");

-при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел "Особые указания").

Исследования на животных не выявили ни прямых, ни не прямых нежелательных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако в связи с отсутствием клинических данных по применению клопидогрела у беременных женщин применение препарата при беременности противопоказано.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что клопидогрел экскретируется в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.