Клапитакс - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки 75 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Таблетки 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской с одной стороны.

Таблетки 300 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

На поперечном разрезе (для всех дозировок) почти белая (белая с желтоватым оттенком) масса с единичными темными вкраплениями.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ (аденозиндифосфата) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

При изучении фармакодинамики клопидогрела отмечено меньшее ингибирование ЛДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у женщин. При этом не выявлено различий между мужчинами и женщинами в удлинении времени кровотечения.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического повреждения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность).

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента STна ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно, затем по 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнении.

При инфаркте миокарда с подъемом сегмента STна ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 часов заболевания, затем 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (нагрузочная доза 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сутки), фибринолитической терапией и, по показаниям, гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфаркт-связанном коронарной артерии (по данным коронарной ангиографии при выписке из стационара), повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов. У пациентов, которым при выписке не проводилась коронарная ангиография, прием клопидогрела по указанной схеме уменьшает частоту смертельных исходов и повторного инфаркта миокарда до 8 дня заболевания или до момента выписки из стационара.

В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента STили впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 162 мг в сутки приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих, как минимум, один фактор риска сосудистых осложнений и не принимающих по какой-либо причине непрямые антикоагулянты, клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты) уменьшает совокупную частоту инсульта, инфаркта миокарда, системных тромбоэмболии вне центральной нервной системы и сердечно-сосудистой смертности, преимущественно за счет снижения риска развития несмертельного инсульта. Этот эффект клопидогрела наблюдался в исследованиях длительностью до 5 лет.

Всасывание

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. При этом средняя максимальная концентрация (С_mах) неизмененного клопидогрела в плазме крови очень низка (примерно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь однократной дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой, его абсорбция составляет примерно 50%. Концентрация неизмененного вещества в плазме быстро снижается и уже через 2 часа после приема не достигает предела измерении (0,025 мкг/л).

Распределение

Invilroклопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94 % соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентрации.

Метаболизм

Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Активный метаболит в крови не обнаруживается.

In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями:

-через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов);

-через систему цитохрома Р450.

Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов цитохрома Р450 - CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, в условиях in vivo быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов.

С_mах активного метаболита клопидогрела после приема нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает С_mах после приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг в течение 4 дней. При приеме 300 мг клопидогрела ТС_mах составляет приблизительно 30-60 минут.

После повторного приема клопидогрела внутрь в дозе 75 мг в сутки С_mах основного неактивного метаболита составляет около 3 мг/л, TС_mах неактивного метаболита достигается через 1 час.

Выведение

В течение 120 часов после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% радиоактивности с каловыми массами.

После однократного приема и приема повторных доз период полувыведения (Т_1/2) основного циркулирующего в крови неактивного метаболита (производного карбоксильной кислоты) составляет 8 часов.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антиагрегантный эффект активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов exvivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные с отсутствием или снижением метаболизма - CYP2C19*4,*5,*6,*7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны иметь два вышеуказанных аллеля гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 у лиц европеоидной расы 2%, негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

Существуют тесты для определения генотипа СУР2С19 пациента; эти тесты могут быть использованы в качестве вспомогательного инструмента при определении тактики лечения.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев (по 10 добровольцев с очень быстрым, экстенсивным, промежуточным и замедленным метаболизмом) были изучена фармакокинетика и антиагрегантное действие клопидогрела при его применении по двум схемам: 1) 300 мг однократно с последующим приемом в дозе 75 мг в сутки в течение 5 дней и 2) 600 мг однократно с последующим приемом в дозе 150 мг в сутки в течение 5 дней (до достижения равновесного состояния). Не были выявлены существенные различия в воздействии активного метаболита и среднем уровне ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) между группами добровольцев с очень быстрым, экстенсивным и промежуточным метаболизмом. У добровольцев со сниженной скоростью метаболизма воздействие активного метаболита было на 63-71% ниже по сравнению с добровольцами, экстенсивно метаболизирующими клопидогрел.

При применении препарата по схеме 300 мг однократно 75 мг в сутки тромбоцитарный ответ (при стимуляции 5 мкм АДФ) у добровольцев с замедленным метаболизмом клопидогрела был снижен: ИАТ составляло 24% (через 24 часа) и 37% (День 5). Для сравнения у добровольцев с экстенсивным метаболизмом ИАТ составляло 39% (через 24 часа) и 60% (День 5).

При применении клопидогрела по схеме 600 мг однократно 150 мг в сутки у добровольцев со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела воздействие препарата было более выраженным, чем при применении препарата в дозах 300 мг однократно 75 мг в сутки: ИАТ составляло 32% (через 24 часа) и 61% (День 5), что сопоставимо с показателями ИАТ в группах добровольцев с другой скоростью метаболизма клопидогрела, получавших препарат по схеме 300 мг/75 мг. Подходящий режим дозирования для популяции пациентов со сниженной скоростью метаболизма клопидогрела не был установлен в клинических исследованиях.

Сходным образом мета-анализ шести исследований, в который вошли данные 335 здоровых добровольце", получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что у промежуточных метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у слабых метаболизаторов - на 72%. По сравнению с экстенсивными метаболизаторами ингибирование агрегации тромбоцитов у промежуточных и слабых метаболизаторов было снижено соответственно на 5,9% и 21,4%.

Оценка влияния генотипа СУР2С19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилась. Существующие данные ретроспективных анализов клинических исследований, для которых имеются результаты генотипирования пациентов, не обладают достаточной мощностью для оценки различия клинических исходов у слабых метаболизаторов клопидогрела по сравнению с экстенсивными и промежуточными метаболизаторами.

Отдельные группы пациентов

Лица пожилого возраста

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различии по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы клопидогрела у лиц пожилого возраста не требуется.

Возраст младше 18 лет

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25% ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось.

Нарушение функции печени

После приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжелым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный или сниженный метаболизм, отличается у представителей различных расовых групп. Имеющиеся литературные данные недостаточны для того, чтобы оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 для прогнозирования развития ишемических осложнений.

Предотвращение атеротромботических осложнений у взрослых пациентов при:

-инфаркте миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней);

-ишемическом инсульте (с давностью от 7 дней до 6 месяцев);

-диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий;

-остром коронарном синдроме:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений (включая инсульт) при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) у взрослых пациентов при наличии как минимум одного фактора риска развития сосудистых осложнений, противопоказаний к приему непрямых антикоагулянтов и низком риске развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

-Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-активное кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-наследственная непереносимость галактозы, врожденный дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность и период лактации (см. "Беременность и период грудного вскармливания");

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Клопидогрел следует принимать с осторожностью при:

-умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-хронической почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения);

-травмах, хирургических вмешательствах (см. "Особые указания");

-заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

-одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

-одновременном применении пероральных антикоагулянтов, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов;

-генетически обусловленном снижении функции изофермента CYP2CI9. Имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться более частое возникновение сердечно-сосудистых осложнении после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2CI9;

-наличии в анамнезе аллергических или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие, как тиклопидин, прасугрелу) в связи с возможностью перекрестных аллергических или гематологических реакций (см. раздел "Особые указания").

Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.