Тромборель - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, на изломе видны два слоя; ядро - светло-желтого цвета.

Клопидогрел - ингибитор агрегации тромбоцитов, представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно уменьшает связывание АДФ (аденозиндифосфата) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIaпод действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Клопидогрел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

В связи с тем, что изоферменты системы цитохрома Р450, некоторые из которых полиморфны, или способны ингибироваться другими препаратами, участвуют в образовании активного метаболита клопидогрела, не у всех пациентов происходит адекватное подавление тромбоцитов.

При наличии атеросклеротического поражения сосуда клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Результаты небольшого сравнительном исследования фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин показали, что меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE(клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий), частота клинических исходов, других побочных реакций и нарушений клинико-лабораторных параметров была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Клопидогрел быстро всасывается после многократного приема по 75 мг в сутки.

Биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы клопидогрела составляет 98% и его неактивного метаболита - 94%.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Invitroи invivoклопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - посредством эстераз с последующим гидролизом с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй путь - посредством изоферментов цитохрома Р450.

Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксоклопидогрела, являющимся промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксоклопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов Р450, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2- оксоклопидогрел.

Выведение. Около 50% клопидогрела выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 ч после приема внутрь. Период полувыведения (Т_1/2) клопидогрела после однократного приема в дозе 75 мг составляет примерно 6 ч. Т_1/2 основного неактивного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг в сутки инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить значение генотипирования изофермента CYP2C19 на клинический исход событий.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

Фармакогенетика

Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов exvivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и СУР2С19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у монголоидной расы 14%. Существуют тесты для определения генотипа изофермента CYP2C19. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось снижение максимальной концентрации и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности.

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда с давностью от нескольких дней до 35 дней, ишемическим инсультом с давностью от 7 дней до 6 месяцев или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Профилактика атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)) у пациентов с острым коронарным синдромом:

-без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

-с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

-Повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата;

-возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

-тяжелая печеночная недостаточность;

-активное патологическое кровотечение (пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);

-беременность и период лактации.

Умеренная печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (ХПН), патологические состояния, повышающие риск развития кровотечения (в том числе, травма, операции), одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.

У пациентов, являющихся слабыми СУР2С19-метаболизаторами (т.к. у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие; слабые метаболизаторы, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Ввиду отсутствия данных, не рекомендуется принимать Тромборель во время беременности и лактации.

По 10 и 14 таблеток в Ал/Ал блистер.

По 1, 2, 3 и 10 блистеров по 10 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 1, 2, 4 и 6 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.