Клопидогрел-ЛЕКСВМ - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки сердцевидной формы, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, гладкие с обеих сторон.

Цвет внутреннего слоя на разрезе белый или почти белый.

Антиагрегантное средство. Избирательно уменьшает связывание аденозина дифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIа под действием АДФ, нарушая т.о. агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную др. агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приёма (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. При длительном назначении терапевтических доз клопидогрела (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). После окончания лечения эффект клопидогрела на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.

Всасывание. Абсорбция ибиодоступность препарата высокая. После повторного перорального приема дозы 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Концентрация основного соединения в плазме низкая, через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98 и 94% соответственно).

Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит является неактивным и составляет около 85% циркулирующего в плазме соединения. Максимальная концентрация (С_mах) данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз в 75 мг) наблюдается через час после приема. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме в зависимости от дозы) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогрела. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит образуется путем окисления клопидогрела и последующего гидролиза. Окислительная ступень регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450: 2В6 и 3А4. Активный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами и подавляет агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение. Около 50% препарата выделяется почками с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после введения. Период полувыведения (Т_1/2) основного метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела.

Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ех vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции.

Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента СYP2C19 представлены в таблице.

Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела была исследована у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение максимальной концентрации (С_mах) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы в 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. Ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была больше 30%.

Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрационных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI28 (n=465) и TRITON-TIMI38 (n=1477) и 5 когортных исследований (n=6489). В CLARITY-TIMI28 и в одном из когортных исследованиях (Trenk, n=765) частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI38 и трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, смерть) или тромбирование стента по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n=2208) увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий.

В комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента STпри возможности проведения тромболитической терапии; без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние), беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, с хронической почечной недостаточностью (ХПН), при патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травмы, операции), при склонности к кровотечениям, при одновременном приеме АСК, варфарина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, при наследственном снижении функции изофермента CYP2C19.

Применение клопидогрела противопоказано при беременности.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Клопидогрел, как правило, хорошо переносится. Нежелательные явления редко требуют отмены лечения клопидогрелом.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкуса.

Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, глаза, сетчатку; редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны, васкулит, снижение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); нечасто - язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Со стороны кожных покровов: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко, - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Местные реакции: часто - кровотечения в месте инъекции.

Лабораторные показатели: нечасто - удлинение времени кровотечения.

Прочие: очень редко - лихорадка.

ЕСЛИ любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или замечены -любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.