Клопидогрел-ТАД - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. Вид на изломе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y₁₂ на тромбоцитах и последующую АДФ-зависимую активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. В связи с необратимым характером связывания функция тромбоцитов утрачивается на протяжении всего оставшегося периода жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной тромбоцитарной функции происходит в соответствии со скоростью обновления тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, блокируя активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с участием ферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвергаются ингибированию со стороны иных препаратов, адекватное ингибирование тромбоцитов будет происходить не у всех пациентов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое достигает равновесного состояния с 3 по 7 день. При применении дозы 75 мг в день в равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Клопидогрел может предотвращать развитие атеротромбоза при атеросклеротическом повреждении сосудов любой локализации, в частности у пациентов с атеросклеротическим поражением церебральных, коронарных и периферических артерий.

Всасывание

Клопидогрел быстро абсорбируется в дозе 75 мг/сутки. Плазменные концентрации неизмененного препарата незначительны и, как правило, не достигают нижнего предела количественного определения (примерно 2,2-2,5 нг/л) через 2 часа после приема. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%.

Распределение

Invitroклопидогрел и основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Клопидогрел активно метаболизируется в печени. В условиях invitroи invivo, клопидогрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоксиловой кислоты (85% циркулирующих метаболитов) и при посредничестве цитохромов Р450. Клопидогрел сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом и образованием активного метаболита - тиолового производного клопидогрела.

Invitro, этот метаболический путь опосредован участием CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенный invitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. При однократном приеме клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг достигается С_mах активного метаболита в 2 раза больше, чем после 4 дней приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг. С_mахдостигается через 30- 60 минут после приема препарата.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% выводится почками и 46 % - через кишечник. Период полувыведения (Т_1/2) составляет около 6 часов. Т_1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов exvivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями гена изофермента CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты, являющиеся слабыми метаболизаторами, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов слабых метаболизаторов CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

По результатам перекрестного исследования (40 добровольцев) и мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), куда вошли пациенты с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, не было выявлено существенных различий в экспозиции активного метаболита и средних показателях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, экспозиция активного метаболита была ниже по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг.

Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей не изучена.

Нарушение функции почек

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 5-15 мл/мин), ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было на 25% ниже, чем у здоровых добровольцев, однако удлинения времени кровотечения не отмечалось (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени

После приема клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов не отличалось от такового у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения у пациентов с тяжелым поражением печени и у здоровых добровольцев было сопоставимым (см. раздел "Способ применения и дозы").

Предотвращение атеротромботических осложнений:

У взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);

- с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

-Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому из компонентов препарата;

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое кровотечение (например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);

-редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-беременность и период кормления грудью;

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

-При гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидину, прасугрелу) (см. раздел "Особые указания");

- при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);

-при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);

-при травмах, хирургических вмешательствах (см. раздел "Особые указания");

-при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных);

-при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), пероральных антикоагулянтов, гепарина, блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIа;

-у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (так как у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью CYP2C19).

Беременность

Препарат не рекомендуется применять при беременности из-за отсутствия клинических данных по его приему беременными женщинами, хотя исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постанатальное развитие.

Период кормления грудью

Кормление грудью в случае лечения клопидогрелом следует прекратить, так как в исследовании на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека - неизвестно.

Фертильность

В исследованиях на животных не выявлено неблагоприятное влияние клопидогрела на фертильность.