Клопидогрел - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромброцитарным рецептором P2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса IIb/IIIа, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок их жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, происходящей под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит клопидогрела образуется при участии изофермента CYP2C19, который обладает полиморфностью или может ингибироваться другими лекарственными препаратами, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем достигает равновесное состояние (выходит на постоянный уровень). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Всасывание и распределение: при регулярном приеме внутрь клопидогрела в дозе 75 мг/сутки он быстро всасывается. Однако концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 часа после приема не достигает предела измерения (0,25 мкг/л). Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела почками, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%.

In vitro клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94%, соответственно), данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм: основной метаболит клопидогрела (карбоксильное производное) составляет около 85 % циркулирующих в плазме крови метаболитов клопидогрела и не обладает фармакологической активностью, однако способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450. С_mах (максимальная концентрация) данного метаболита в плазме крови после повторных приемов препарата в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 час после приема внутрь. Фармакокинетика основного метаболита является линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе) при применении клопидогрела в диапазоне доз от 50 до 150 мг.

Являясь пролекарством, клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. Его активный метаболит, производное тиола, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окисление клопидогрела происходит в основном при участии изоферментов системы цитохрома Р450 2В6 и ЗА4, а в меньшей степени - изоферментов IA1, IA2 и 2С19. Активный тиольный метаболит, который был выведен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Выведение: в течение 120 часов после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50 % дозы выводится почками и приблизительно 46 % - через кишечник. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приемов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуется как активный метаболит, так и промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19M, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при регулярном приеме в дозе 75 мг/сутки оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было увеличено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

У пациентов с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) ежедневный прием клопидогрела в течение 10 дней в дозе 75 мг/сутки был безопасен и также хорошо переносился, как и у здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) С_mах клопидогрела после его однократного приема внутрь и клиренс креатинина после приема очередной дозы препарата на фоне курсового лечения были во много раз выше, чем у пациентов без цирроза печени. Однако плазменная концентрация основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста и детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

Предотвращение атеротромботических осложнений:

-у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;

-у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).

У пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- тяжелая печеночная недостаточность;

- острое кровотечение (в том числе, при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепное кровоизлияние);

- беременность и период лактации (грудное вскармливание);

- возраст до 18 лет.

- Умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (опыт клинического применения ограничен);

- хроническая почечная недостаточность (клинический опыт применения ограничен);

- травмы, хирургические вмешательства;

- заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

- при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), гепарина, варфарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;

- при гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (тиклодипину, прасугрелу);

- у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19).

Беременность

В качестве меры предосторожности не рекомендуется применение препарата Клопидогрел во время беременности из-за отсутствия клинических данных по его применению беременными женщинами, хотя исследования на животных и не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко, в исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются в молоко лактирующих крыс. В период лечения препаратом Клопидогрел кормление грудью необходимо прекратить.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.